Нобелевская премия по физиологии и медицине присуждена за расшифровку клеточного ответа на гипоксию
Нобелевский комитет 7 октября объявил о присуждении премии в области физиологии и медицины Уильяму Дж. Кейлину (William G. Kaelin), сэру Питеру Дж. Рэтклиффу (Peter J. Ratcliffe) и Греггу Л. Семенца (Gregg L. Semenza) за открытие того, как клетки распознают и адаптируются к доступности кислорода. Ученые определили молекулярный механизм, регулирующий активность генов в ответ на различные уровни кислорода.
Оригинальные открытия, сделанные нобелевскими лауреатами этого года, раскрыли механизм одного из самых важных адаптационных процессов, отмечено в официальном пресс-релизе. Они заложили основу для понимания того, как уровни кислорода влияют на клеточный метаболизм и физиологическую функцию. Эти открытия также проложили путь к многообещающим новым стратегиям борьбы с анемией, раком и многими другими заболеваниями.
Кислород и хемоцепция
Кислород (O2) используется митохондриями, присутствующими практически во всех животных клетках, для преобразования пищи в полезную энергию. Отто Варбург (Otto Warburg), лауреат Нобелевской премии по физиологии и медицине 1931 г., показал, что это превращение является ферментативным процессом. В 1938 г. данную награду присудили Корнелю Хеймансу (Corneille Heymans), продемонстрировавшему, как организм посредством нервно-рефлекторных связей между каротидными телами сонных артерий и головным мозгом, повышением частоты дыхания реагирует на изменение концентрации кислорода в крови.
Генная адаптация
В дополнение к быстрой адаптации к гипоксии, управляемой из каротидных синусов, ключевым физиологическим механизмом является повышение уровня гормона эритропоэтина (ЭПО), приводящее к увеличению продукции эритроцитов (эритропоэз). Один из нынешних нобелевских лауреатов, Г. Семенца, изучил ген ЭПО, используя генно-модифицированных мышей. Сэр П. Рэтклифф также изучил O2-зависимую регуляцию гена ЭПО, и обе исследовательские группы выявили, что механизм распознавания уровня кислорода присутствует практически во всех тканях, а не только в клетках почек, где обычно вырабатывается ЭПО.
Г. Семенца в клетках печени выявил белковый комплекс, который связывается с особым сегментом ДНК. Он назвал этот комплекс индуцируемым гипоксией фактором (Hypoxia-inducible factor — HIF). Было установлено, что HIF состоит из двух различных ДНК-связывающих белков, так называемых факторов транскрипции, которые теперь называются HIF-1α и ARNT.
VHL — неожиданный партнер
Когда уровень кислорода высокий, клетки содержат очень мало HIF-1α. Однако когда уровень кислорода низок, количество HIF-1α увеличивается, так что он может связываться с геном ЭПО. При нормальном уровне кислорода клеточный аппарат, называемый протеасомой, разлагает HIF-1α. Для этого небольшой пептид, убиквитин, прикрепляется к белку HIF-1α, будучи меткой для белков, предназначенных для протеосомной деградации. Как убиквитин связывается с HIF-1α зависимым от кислорода образом, оставалось неразрешенным вопросом.
Ответ пришел неожиданно. Примерно в то же время, когда Г. Семенца и П. Рэтклифф изучали регуляцию гена ЭПО, исследователь рака У. Келин исследовал наследственный синдром, болезнь фон Гиппеля — Линдау. Это генетическое заболевание приводит к значительному повышению риска некоторых видов рака в семьях с наследственными мутациями гена VHL. У. Келин показал, что ген VHL кодирует белок, который предотвращает возникновение рака. У. Келин также показал, что раковые клетки, лишенные функционального гена VHL, экспрессируют аномально высокие уровни генов, регулируемых гипоксией; но, когда ген VHL вводят в раковые клетки, восстанавливается нормальная экспрессия генов. В дальнейшем оказалось, что VHL является частью комплекса, маркирующего белки убиквитином. Затем П. Рэтклифф и его исследовательская группа сделали ключевое открытие, продемонстрировав, что VHL может физически взаимодействовать с HIF-1α, обеспечивая его разложение при нормальных уровнях кислорода. В дальнейшем было показано, что функция активации гена HIF-1α регулируется кислород-зависимым гидроксилированием. Данный механизм исследуют в связи с разработкой лекарств, которые могут воздействовать на различные болезненные состояния, активируя или блокируя чувствительный к кислороду механизм.
По материалам www.nobelprize.org; twitter.com/NobelPrize, www.apteka.ua
09.10.2019
