Вспомогательные вещества: расширение возможностей применения новых слаборастворимых АФС

Около 40 % лекарственных средств, доступных на сегодняшний день на фармацевтическом рынке, согласно классификации БСК (Биофармацевтическая система классификации) относятся к двум категориям слаборастворимых веществ. Более того, если изучить продуктовый портфель лекарственных препаратов, находящихся на стадии исследования или разработки у производителей, то эта цифра возрастает до 80 %. Такая тенденция к использованию слаборастворимых лекарственных веществ приведет к росту ежегодного объема продаж вспомогательных веществ, улучшающих растворимость, примерно на 13 % в год за период с 2014 по 2024 г. Согласно прогнозам, общий объем рынка вспомогательных веществ, используемых в фармацевтической промышленности, в 2019 г. достигнет USD 8,43 млрд по сравнению с USD 5,76 млрд в 2013 г.

Для повышения растворимости лекарственных соединений используются различные технологии, выбор которых зависит от характеристик активной фармацевтической субстанции (АФС), свойств рецептуры и сравнительной экономической эффективности концепции. Среди передовых технологий, используемых для улучшения растворимости, наиболее важными являются диспергирование твердых тел и солюбилизация липидов. Вспомогательные вещества липидной природы, благодаря их широкому применению в составе лекарственных препаратов и способности повышать растворимость липофильных действующих веществ, фактически являются самой большой категорией вспомогательных веществ, улучшающих растворимость. Второе место принадлежит полимерам вследствие распространенного использования технологии диспергирования твердых тел.

Помимо необходимости решения задач, связанных с растворимостью, существуют и другие проблемы, являющиеся движущей силой рынка вспомогательных веществ: повышенный спрос на новые вспомогательные вещества для процессов производства лекарственных препаратов; технологические достижения в области разработки систем доставки лекарственных средств и острая необходимость в инновационных лекарственных препаратах для лечения хронических заболеваний. Еще одной причиной увеличения спроса на вспомогательные вещества является рост рынка генериков.

В опубликованном журналом Drug Development & Delivery обзоре производители вспомогательных веществ приводят свои данные о роли вспомогательных веществ в улучшении биодоступности, растворимости и доставки лекарственного вещества при разработке состава и производстве лекарственных препаратов.

Усилия компании Ashland Specialty Ingredients направлены на улучшение биодоступности широкого ряда АФС

Хорошо известно, что большинство находящихся в настоящее время на стадии разработки АФС имеют низкую растворимость. Технология диспергирования аморфных твердых тел обладает огромным потенциалом для повышения биодоступности и абсорбции слаборастворимых АФС, так как обеспечивает улучшенную растворимость при ограниченном воздействии или отсутствии воздействия на проницаемость. В последние десятилетия компания Ashland сделала значительные инвестиции в изучение и разработку этой технологии и, в частности, методов экструзии горячего расплава и распылительной сушки.

Эффект дельтаплана для контролируемого высвобождения слаборастворимых лекарственных средств (компания Ashland Speciality Ingredients)

Vivian Bi, технический директор подразделения Solubilization and Contract Services компании Ashland, поясняет: «Ключевым компонентом твердой дисперсии является полимерная система. Полимерные вспомогательные вещества стабилизируют аморфные АФС в твердом состоянии и поддерживают их перенасыщение в водной среде. Вспомогательные вещества также можно использовать для контроля высвобождения, когда АФС находится в растворенном состоянии».

Компания Ashland имеет опыт работы с полимерами при получении дисперсий твердых веществ, такими как коповидон и гипромеллозы ацетата сукцинат, которые входят в широкий ряд целлюлозных и винилпирролидоновых полимеров. За годы работы компания Ashland разработала и описала характеристики сотен дисперсий аморфных твердых веществ. В результате более чем в 90 % исследований были получены опытные образцы с желаемой стабильностью и повышенной растворимостью.

«Нет единой полимерной системы, которая стала бы решением проблемы для всех АФС, – отмечает Vivian Bi. – Компания Ashland предлагает ноу-хау для выбора полимера и свой опыт для поддержки программ научных исследований, направленных на улучшение растворимости. В нашем центре Center of Excellence в Уилмингтоне (Делавэр) имеются все ресурсы для того, чтобы проводить исследования, целью которых является подтверждение правильности концепции при оценке дисперсий твердых веществ, а также определение правильности подхода к диспергированию твердых веществ для повышения растворимости АФС и улучшения биодоступности».

Начальную стадию исследований можно проводить с использованием небольших количеств АФС (около 10 г), чтобы разработать несколько составов и выбрать эффективную комбинацию лекарственного вещества и полимера. Исследование можно дополнить шаблоном схемы проведения экспериментов с целью оптимизации содержания лекарственного вещества и полимера. После выбора оптимального состава научные сотрудники компании Ashland могут осуществить масштабирование, разработку процесса и самой готовой лекарственной формы, после чего начать производство препаратов, не требующих соблюдения правил GMP при их изготовлении, для изучения на животных токсикологии (токсичности) или в целях проведения дополнительных исследований.

Для демонстрации того, как можно обеспечить контролируемое высвобождение слаборастворимых в воде лекарственных веществ при помощи технологии диспергирования твердого вещества, компания Ashland провела исследование на примере нифедипина. «Как и в случае с любым составом, содержащим нерастворимое лекарственное вещество, первостепенной задачей было улучшение биодоступности путем повышения растворимости, – объясняет Vivian Bi. – Однако в данном случае дополнительной задачей стало сохранение этой растворимости в течение 6 ч и более. Путем комбинирования коповидона с обычным сортом гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ) для контролируемого высвобождения была получена дисперсия аморфного твердого вещества нифедипина в форме пеллет. В результате этого было обеспечено пролонгированное действие в течение более 8 ч. Такая комбинация для нифедипина была изготовлена в экструдере горячего расплава».

«Благодаря своей термопластичности коповидон имеет прекрасную экструдируемость, а ГПМЦ известна своей способностью к ингибированию процесса кристаллизации, а также как полимер с контролируемым высвобождением», – говорит Vivian Bi.

«Назначение состава такого типа заключается в том, чтобы получить эффект дельтаплана, когда лекарственное вещество не только растворимо в данный момент, но также демонстрирует пролонгированное высвобождение и устойчивое перенасыщение в течение продолжительного времени, – объясняет Vivian Bi. – Стабильные дисперсии аморфных твердых веществ были получены при достижении содержания лекарственного вещества 20 %. На следующей стадии исследования путем варьирования молекулярной массы ГПМЦ эффективно контролировали скорость высвобождения нифедипина и в то же время поддерживали состояние перенасыщения».

Продолжение читайте в журнале «Фармацевтическая отрасль», сентябрь № 4 (57) 2016. Тема номера: ингредиенты для фармации

03.11.2016