Современные достижения в области производства твердых и мягких капсул

Никто не ожидает, что капсулы станут более предпочтительной лекарственной формой, чем таблетки. Однако при этом «количество капсул на рынке возрастает на 4 – 5 % в год в натуральном выражении, в то время как средний объем фармацевтических продуктов в целом увеличивается на 3 – 4 %», – отметил Мартин Опитц (Martin Opitz), старший эксперт рынка компании Robert Bosch Packaging Technology, расположенной в г. Вайблинген (Германия).

«В настоящее время соотношение количества капсул и таблеток в мире составляет 1 : 5,5, и при этом возникает вопрос – в какую сторону направлена тенденция? Если она стремится к увеличению количества капсул, то это не означает, что соотношение составит 1 : 1, но, возможно, оно станет 1 : 4».

Мартин Опитц назвал патенты, сроки действия которых истекают, в качестве основной движущей силы процесса увеличения количества капсул в сравнении с другими лекарственными формами на рынке в целом. После того как у препаратов, которые ранее были блокбастерами, истек срок патентной защиты, резко возрос объем производства препаратов-генериков. Эксперт подсчитал, что количество капсул, используемых для производства омепразола, увеличилось с 1 до 10 млрд в год после окончания срока действия патента на оригинальный препарат. «Произошло огромное возрастание объемов, когда эти препараты стали генериками, – сообщил он. – Две трети объема капсул скоро станут генериками и OTC-препаратами».

«Именно поэтому важно привлечь внимание разработчиков на этапе научно-исследовательской работы. Какой бы процесс, продукт или технологию не выбрала компания-разработчик, производители генериков, скорее всего, будут использовать такие же. Это предотвратит получение прибыли другими производителями в будущем и позволит нашей технологии наполнения капсул оставаться перспективной», – сказал Мартин Опитц.

Долгосрочное партнерство и прогнозирование больших объемов заинтересуют поставщиков пустых твердых капсул, таких как компании Capsugel, Greenwood, SC, а также контрактные производственные организации, которые разрабатывают рецептуру и производят мягкие желатиновые капсулы (Patheon, Durham, NC, Catalent, «Сомерсет», «Нью-Джерси»).

Расширение бизнеса

Чтобы охватить эту сферу бизнеса, поставщики расширяют области применения своих продуктов и увеличивают количество предложений. Компания Capsugel, один из поставщиков пустых твердых капсул, добавила большое количество решений в портфолио своего подразделения Dosage Form Solutions (DFS). В марте 2013 г. она приобрела шотландскую компанию Encap Drug Delivery, которая теперь занимается преимущественно разработкой липидных составов с жидким содержимым и является коммерческим производственным предприятием. В октябре 2013 г. Capsugel приобрела компанию Bend Research в г. Бенд (Орегон), которая специализируется на повышении биодоступности и модифицировании высвобождения активных фармацевтических ингредиентов (AФИ) на основе использования распылительной сушки дисперсий и экструзии горячего расплава.

Тем не менее капсулы по-прежнему остаются основным продуктом компании Capsugel. На этом был сделан акцент в докладе, представленном компанией на ежегодной конференции Американской ассоциации ученых-фармацевтов (AAPS) в г. Сан-Диего (Калифорния), которая состоялась в ноябре прошлого года. «Мы хотим донести до людей информацию о преимуществах, которыми обладают капсулы, поскольку это очень универсальная дозированная форма», – сказала Мисси Лоэри (Missy Lowery), старший менеджер по маркетингу в Северной и Южной Америке.

В качестве примера можно привести капсулу с несколькими отделениями, которую разрабатывают на одной из научно-исследовательских площадок. Данный подход – «капсула в капсуле», в соответствии с которым одну или более крышек капсулы вставляют в стандартную капсулу, – позволяет наполнять одну капсулу более чем двумя составами [1]. Участник конференции ассоциации AAPS представил результаты экспериментального исследования, которые демонстрируют возможные области их применения, и заверил, что данная технология подходит для любых комбинаций полимеров, используемых в производстве твердых капсул. «Наша разработка имела цель подтвердить свою практическую осуществимость, – заявил Доминик Каде (Domique Cad ), руководитель отдела полимеров. – Это часть плана компании – предложить наши идеи фармацевтической промышленности для того, чтобы понять, в какой области они найдут свое применение».

Другой докладчик резюмировал результаты изучения свойств кислотоустойчивых капсул DRcaps после герметизации при помощи кислотоустойчивого бандажа [2]. Тесты, проведенные in vitro, показали, что такое соединение предотвращает разделение корпуса и крышки капсулы до ее попадания в среду с более высоким значением pH. В течение текущего года компания Capsugel начнет коммерческие испытания своей технологии запаивания среди потребителей лекарственных препаратов и биодобавок.

Получение капсул с таргетной доставкой было решающим для доктора Элизабет Л. Хохманн (Dr. Elizabeth L. Hohmann) и ее коллег из Центральной больницы штата Массачусетс (Бостон). Их работа заключалась в трансплантации донорских фекальных масс в толстый кишечник пациентов с псевдомембранозным колитом, вызванным С. difficile [3]. Эффективность трансплантации была успешно подтверждена, но во время проведения колоноскопии и при интубации возникали осложнения. Решением проблемы стали кислотоустойчивые капсулы из гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMC) производства компании Capsugel. Полимер HPMC удерживал жидкий наполнитель, а устойчивость капсул к кислоте гарантировала их прохождение через желудок в неповрежденном виде, поскольку они открывались только при попадании в толстый кишечник. Двойное капсулирование (капсула размером 00, помещенная в капсулу размером 0) и глубокое замораживание способствовали сохранению капсул невредимыми до их распределения больным (15 капсул в день в течение более 2 дней).

«Большинство пациентов просто закрывают глаза и принимают препарат, – сказала Элиза- бет Л. Хохманн. – Внешний вид является всего лишь вопросом эстетики, потому что капсулы абсолютно не имеют запаха и вкуса. Вследствие того, что капсулы заморожены, они немного покрываются изморозью после извлечения. Внешний вид не имеет особого значения». Благодаря использованию капсул 18 из 20 пациентов были успешно вылечены, а после обнародования в октябре первоначальных результатов Хохманн и ее коллеги с таким же успехом вылечили еще более 30 пациентов.

В другом исследовании, результаты которого были представлены на конференции AAPS, сравнивали эффективность до- ставки АФИ при помощи твердых капсул, сделанных из различных полимеров, через влагалище [4]. Данный метод, который, как и доставка через роговицу глаза, является перспективным в преодолении гематоэнцефалического барьера. Авторы исследования утверждают, что ряд перспективных продуктов в форме твердых капсул, предназначенных для интравагинальной доставки АФИ, потерпели неудачу из-за функциональности и состава самой капсулы. Результаты тестов, проведенных при помощи анализатора текстуры, показали, что капсулы из пуллулана Plantcaps производства компании Capsugel обеспечивают быстрое высвобождение содержимого благодаря быстрой дезинтеграции. Пуллулан также способствовал фиксации капсулы на месте благодаря сильной биоадгезии.

Микродозирование

Капсулы также применяют для ингаляционного введения лекарственных средств при помощи порошковых ингаляторов. Компания Capsugel представила данные о том, как различные твердые капсулы проявили себя в различных порошковых ингаляторах [5], а компания-производитель капсул Qualicaps, расположенная в г. Уитсетт (Север- ная Каролина), обнародовала результаты исследования, в котором оценивали, как состав капсулы (HPMC в сравнении с желатином) и температура влияют на осуществление прокола [6 – 8].

Независимо от того, какие капсулы используются в порошковых ингаляторах, главное, чтобы они содержали точную дозу порошка. До недавнего времени это означало их наполнение с помощью капсулонаполняющих машин с дозирующими цилиндрами, потому что машины с дозирующими дисками не подходят для этих целей. Компания Bosch, более известная своими машинами с дозирующими дисками, выпустит в этом году на рынок машины, в которых будет использована новая технология. Bosch также разработала технологию под названием «вакуумный дозирующий барабан». Он дозирует менее 1 мг порошка со стандартным отклонением ±2 % и может наполнять капсулы вплоть до 200 мг.

Устройство также может осуществлять микродозирование различных порошков. «Мы видим все больше и больше возможностей в дозировании чистых АФИ и в дозировании рецептур в очень маленьких количествах», – сказал Опитц. «Для наполнения в количествах до 100 мг такая барабанная технология может обеспечивать очень высокую точность. Она полностью отличается от технологии, в которой используют дозирующие диски, – заявил он, отметив, что технология наилучшим образом подходит для работы с рецептурами немедленного высвобождения. – Если у вас есть хорошо растворимый АФИ, то зачем создавать состав, в котором придется исследовать взаимодействие между вспомогательными веществами, АФИ и самой капсулой? Почему бы не наполнять капсулу АФИ непосредственно? Мы все чаще сталкиваемся с желанием разработчиков препаратов использовать в капсулах только АФИ».

Первоначально наполнение капсул чистым АФИ было методом ускорения клинических испытаний, а одной из первых используемых систем микродозирования стала Xcelodose, технология, которую компания приобрела в 2005 г. Другая система микродозирования, Quantos, была представлена в 2008 г. компанией Mettler-Toledo, расположенной в г. Колумбус (Огайо). Опитц, который работал в компании Capsugel до 2013 г., назвал установку Xcelodose «фантастической», потому что она способствует быстрому выводу продукта на рынок. «Но дозирующий барабан больше подходит для расширения масштабов и крупносерийного производства, – сказал он. – Мы настолько улучшили систему в 2014 г., что с ее помощью можно работать с широким перечнем различных АФИ в малых количествах. Барабан позволяет регулировать дозы, поэтому в ходе разработки препарата можно использовать различные количества путем их корректировки».

Научные исследования мягких капсул

Мягкие капсулы придают препаратам дополнительную универсальность. В октябре 2012 г. Patheon приобрела Banner Pharmacaps, вторую в мире по величине фармацевтическую компанию-производителя мягких капсул. «Компания Banner дала нам дополнительные преимущества, – сообщил Анил Кейн (Anil Kane), исполнительный директор и директор по глобальному развитию отдела разработки рецептур компании Patheon. – Теперь мы можем обеспечить наших клиентов дозированной формой в виде мягких капсул для доставки лекарственных средств с немедленным высвобождением, контролируемым высвобождением, а также для производства таких препаратов, как кишечно-растворимые мягкие капсулы, используемые в педиатрии, гериатрии и других специализированных областях». Технология позволяет производить кишечно-растворимые мягкие капсулы EnteriCare, мягкие капсулы с контролируемым высвобождением Versatrol, мягкие капсулы с повышенной растворимостью Solvatrol, мягкие капсулы для применения в педиатрии LiquiSoft, жевательные капсулы Chewels и капсулы с выдавливаемым содержимым twist-off. В капсулах twist-off может содержаться жидкое вещество в высокой дозе для выдавливания в ротовую полость. Его используют для применения лекарственного препарата детьми и лицами пожилого возраста, а также пациентами, испытывающими трудности с глотанием таблеток и капсул.

Кейн сообщил, что специальное оборудование, вспомогательные вещества и квалификация, которые необходимы для производства мягких капсул, не будут проблемой для заказчиков. «Они предпочитают привлекать сторонние специализированные организации для осуществления таких процессов. Я не думаю, что разработка таких дозированных форм, как мягкие капсулы, для небольшого количества продуктов своими силами является рациональной для компаний-производителей. Для выполнения этих работ целесообразно привлекать специализированные организации, а не обучать сотрудников и осуществлять инвестирование в это внутри предприятия».

Использование мягких капсул вместо наполненных жидкостью твердых капсул может способствовать более быстрому выходу новых продуктов на рынок. «Мы можем изготовить очень маленькую, настольную опытно-экспериментальную установку для производства мягких капсул», – уверил Кейн. «Мы также можем гораздо быстрее довести мягкие капсулы от первой стадии разработки через более поздние до промышленного выпуска, потому что для этого используется один и тот же барабан, – сказал он. – Благодаря этому увеличение масштаба происходит гораздо быстрее, а производительность может быть гораздо выше, чем при производстве состоящих из двух частей твердых капсул с жидким содержимым, для изготовления которых необходимы дополнительные стадии, такие как соединение, запаивание и сушка. Мы видим го- раздо больше преимуществ в использовании мягких капсул».

«На практике твердые капсулы с жидким содержимым не стали настолько популярными как прогнозировалось, – утверждает Опитц. – Это фантастическая технология для нерастворимых АФИ, и несколько лет назад существовала надежда на разработку большого количества продуктов. Было получено несколько из них. Но ожидаемый компанией Bosch объем продукции не был достигнут. Мы не продали запланированное количество машин для наполнения жидким содержимым, оборудованных системами SMEDDS и SEDDS (самомикроэмульгирующаяся и самоэмульгирующаяся система доставки)».

Другая технология компании Patheon – глазирование желатином Softlet – является альтернативой стандартному методу двойного капсулирования, используемого для ослепления исследователей и участников клинических исследований.

«Иногда таблетка имеет большой размер, и помещение ее в маскирующую твердую капсулу вызывает затруднения, – рассказы- вает Кейн. – Но мы смотрим в будущее: комбинаций фиксированных доз становится все больше, и помещение их в маскирующую капсулу вызывает трудности, которых можно избежать при использовании технологии глазирования Softlet. Все это базируется на проектировании и разработке аппаратуры». Таблетки нестандартной формы, многослойные таблетки и капсулы, наполненные порошком или пеллетами, также можно глазировать для обеспечения анонимности материалов, используемых в клинических испытаниях. «Не существует единого решения для всех проблем. Наша задача – обеспечить наиболее быстрый и экономичный подход, независимо от того, используется оболочка из двух частей или мягкая капсула».

Мягкие капсулы также могут помочь в преодолении трудностей доставки биопрепаратов пероральным путем. «Ни один крупный прорыв в эффективной доставке пептидов / протеинов пероральным путем не был доведен до совершенства», – отметил Шинджи Ямашита (Shinji Yamashita) из университета Setsunan University (г. Осака, Япония) [9]. В то же время в разработке лекарственных средств существует тенденция к увеличению количества биомолекул и уменьшению числа низкомолекулярных соединений, и спрос на биопрепараты, особенно лекарственные пептиды и протеины, доставляемые пероральным путем, возрос.

Компания Catalent, например, работает в этом направлении, особенно с помощью собственной технологии OptiGel Bio, целью которой является поместить протеины, пептиды и другие биологические молекулы (обычно вводимые при помощи инъекций) в дозированные формы для перорального применения. Одним из первых препаратов был гепарин с очень низкой молекулярной массой, который компания изучала на одной из своих европейских научно-исследовательских площадок. «Хотя это не АФИ с большой молекулярной массой, результаты демонстрируют перспективу нашей технологии», – заявил Джефф Браун (Jeff Browne), руководитель научно-исследовательского отдела фармацевтических мягких капсул компании Catalent (США).

В технологии используются покрытые кишечно-растворимой оболочкой мягкие капсулы для доставки AФИ и усилителей проницаемости в тонкий кишечник, где происходит высвобождение их содержимого. «Капсулы разработаны таким образом, что попав в кишечник, они быстро разрушаются после растворения кишечно-растворимой оболочки, даже при минимальном объеме жидкости, который содержится в тонком кишечнике, в отличие от такого в желудке, – отметил он. – После разрушения оболочка капсул растворяется, а содержимое высвобождается, обеспе- чивая очень высокую местную концентрацию AФИ и усилителей проницаемости в пищеварительном тракте, где будет происходить абсорбция». Усилители проницаемости, обычно свободные жирные кислоты со средней длиной цепи, высвобождаются из наполнителя, состоящего из нетоксичных ингредиентов, и за счет естественных биологических процессов обратимо нарушают плотный контакт между клетками стенок пищеварительного тракта. Это позволяет AФИ попасть в кровеносное русло и оказать свой терапевтический эффект. «Мы не можем сказать, что это устранило трудности, связанные с доставкой всех протеинов и пептидов пероральным путем, но у нас есть перспективная технология, аппробированная на животных, которая демон- стрирует свои возможности на примере нескольких эталонных соединений».

Новейшее предложение от компании Catalent – OptiGel Lock, технология защиты препарата от неправильного обращения, которая гарантирует, что продукция производителей соответствует новейшим требованиям руководства FDA (Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) в отношении предотвращения злоупотребления опиатами и другими обезболивающими средствами. «При помощи данных, полученных в исследованиях in vitro, мы в первую очередь продемонстрировали разработанные составы для наполнения и системы, устойчивые к экстракции и ингаляции, – процедурам, которые используют лица, употребляющие наркотики, – сказал Браун. – В принципе, мы считаем, что технология соответствует основным критериям, чтобы утверждать, что мы имеем продукт, защищенный от злоупотребления, для продуктов с пролонгированным действием и немедленным высвобождением». Он также заявил, что многие фармацевтические компании прикладывают усилия к тому, чтобы их продукция соответствовала стандартам FDA, в которых во многих случаях будут содержаться требования изменить состав существующих продуктов. «Таблетки это или твердые капсулы, мы уверены, что такая технология получения мягких капсул не хуже или даже лучше, чем многие другие варианты, существующие на рынке».

Комбинирование препаратов и самостоятельное дозирование

Учитывая, что количество блокба- стеров с высоким объемом продаж сходит на нет, производители фармацевтических препаратов обращаются к новым методам доставки и комбинированным продуктам с целью продлить жизнь своим брендам. В прошлом году компания Capsugel представила «sprinkle»-версию своих капсул Coni-Snap для использования у пациентов, испытывающих трудности с глотанием. Чтобы получить доступ к содержимому – обычно гранулам или мультичастицам, пациенты открывают капсулу и высыпают содержимое в мягкую пищу. Компания Catalent предлагает OptiGel Mini, технологию производства мягких бесшовных микрокапсул. Их производят на предприятии компании, расположенном в Японии, стране, где потребители предпочитают дозированные формы небольшого размера. Большая часть препаратов упакована в пакеты-саше или пакеты из фольги, что позволяет потребителям добавлять их в еду и контролировать дозу.

Чтобы удовлетворить возросший спрос на препараты с комбинированным содержимым, компания Bosch предлагает оборудование, которое позволяет наполнять одну капсулу одновременно тремя различными видами продукта, включая порошки, пеллеты, гранулы, таблетки и жидкости. Опитц сообщил, что микротаблетки являются особенно популярной формой. «20 лет назад было получено много новых химических соединений, и расширение ассортимента не было целью крупных фармацевтических компаний». Тем не менее сегодня, в связи с тем, что новые АФИ стали редкостью, стратегия изменилась. «Они сейчас выпускают известные АФИ в новых лекарственных формах или комбинируют их, а так как многие АФИ несовместимы друг с другом, то необходимо разрабатывать другие рецептуры».

По материалам зарубежной прессы www.tabletscapsules.com

01.11.2015