Методы производства пеллет

Термин «пеллета» используется в различных отраслях промышленности и несет различную смысловую нагрузку. В фармацевтической промышленности пеллетами называют сыпучие сферообразные частицы, произведенные посредством агломерации тонких порошков или гранул с использованием соответствующего процессного оборудования. Этот термин был введен в 70-х годах прошлого столетия в фармацевтической промышленности в контексте мультипартикулярных систем доставки, которые имеют ряд преимуществ перед монопартикулярными [1]. Данная тема раскрывалась на страницах нашего журнала ранее [2, 3]. Пеллеты обеспечивают высокую гибкость при проектировании и разработке пероральных лекарственных форм. Пеллеты могут быть разделены на желаемые дозы без изменения состава и технологии производства, а также могут быть смешаны с другими пеллетами для доставки несовместимых активных фармацевтических ингредиентов (АФИ) одновременно. Также пеллеты могут быть использованы для обеспечения различных профилей высвобождения АФИ в одних и тех же или различных отделах пищеварительного тракта (ПТ). Помимо этого перорально принятые пеллеты свободно распространяются в ПТ, увеличивая абсорбцию АФИ и уменьшая местные раздражения слизистой, а также снижают внутрии межпациентную вариабельность [1].

Существующие подходы к производству систем доставки крупноблочно можно разделить на три группы: мембранные системы – АФИ инкапсулирован внутри полупроницаемой мембраны, которая контролирует его высвобождение; матричные системы – АФИ растворен или диспергирован в матрице; гибридные системы, в которых скомбинированы матричная и мембранная системы. При помощи пеллет можно реализовать все три подхода [4].

Принимая во внимание существенные преимущества мультипартикулярных систем перед монопартикулярными, научное сообщество сконцентрировало свое внимание на разработке новых методов и подходов к производству пеллет, а также на оптимизации существующих. Наиболее часто используемыми и интенсивно исследуемыми процессами производства пеллет являются метод наслоения, а также экструзия-сферонизация (рис. 1) [1, 5].

Как правило, размер пеллет находится в диапазоне 100 мкм – 2 мм. Пеллеты, имеющие размер частиц менее 500 мкм, дополнительно применяют в пероральных суспензиях, поскольку они не оставляют ощущения «песка во рту». Получить пеллеты размером менее 500 мкм с помощью метода экструзии- сферонизации не представляется возможным (рис. 1).

Наслоение порошков подразумевает нанесение последовательных слоев сухого АФИ и / или вспомогательного вещества на ядра с использованием связующего раствора. Исходя из этого, для реализации такого метода производства необходимо оборудование с неперфорированными сплошными стенками. Примером такого оборудования могут служить установки для нанесения покрытий GS P / RA производства компании IMA (Италия) [6].

Наслоение растворов / суспензий предполагает нанесение последовательных слоев раствора / суспензии АФИ и связующего вещества на ядра. В качестве ядер могут быть использованы сахарные сферы (Non-pareil; non-pareil seeds; Nu-Core; Nu-Pareil PG; sacchari sphaerae; sugar seeds; Suglets), сферы микрокристаллической целлюлозы (Celphere, Cellets, Espheres EM) или матричные пеллеты, полученные с помощью другого метода [6 – 8]. Для его реализации, как правило, используются установки для нанесения покрытий в псевдоожиженном слое (рис. 2) [9, 10].

Метод производства пеллет с помощью экструзии-сферониза- ции – многостадийный процесс, включающий в себя последова- тельные стадии смешивания су- хих компонентов, влажную гра- нуляцию, экструзию, сферони- зацию (рис. 3), сушку и просеи- вание [11, 12]. На первой стадии АФИ и вспо- могательные вещества смеши- вают в подходящем смесителе. Влажная грануляция является следующей стадией, цель кото- рой – преобразование сухой смеси в пластичную массу, кото- рую можно легко экструдиро- вать. Стадия экструзии пред- ставляет собой продавливание пластичной массы через кали- бровочную сетку / пластину. На следующей стадии экструдат подвергают фрагментации и сферонизации, для чего его по- мещают на специальные ре- льефные вращающиеся тарелки, на которых он разбивается на более короткие цилиндры, при- нимающие при дальнейшей об- работке на вращающихся тарел- ках близкую к сферической фор- му. Полученные на предвари- тельной стадии округлые части- цы передаются на стадию сушки, а после нее – на стадию просеи- вания / фракционирования, где отделяется целевая фракция. Полученные таким образом пел- леты можно использовать в ка- честве стартовых ядер в методе наслоения порошков и раство- ров / суспензий [11, 12]. Стадии смешивания и влаж- ной грануляции, как правило, осуществляются в смесителях- грануляторах с высоким усилием сдвига [13]. Также есть оборудо- вание, в котором стадии влаж-

ной грануляции и экструзии со- вмещены. Существуют различ- ные типы экструдеров (рис. 4), которые отличаются конструкци- ей и силой продавливания пла- стичной массы через калибро- вочные отверстия. Сила продав- ливания влияет на плотность и пористость экструдата, которые, в свою очередь, оказывают вли- яние на свойство пеллет и гото- вого продукта. В качестве при- мера компаний-производителей экструдеров можно привести LCI Corporation (США), Caleva Process Solutions Ltd (Великобритания) и GEA (Германия). Как правило, на производстве сферонизаторов специализиру- ются те же компании, которые производят экструдеры (рис. 5). Существует оборудование, при помощи которого можно реали- зовать как экструзию, так и сферонизацию, н а п р и м е р , QJ-700TWG Twin Bowl Marumerizer (LCI Corporation, США). Сушка пеллет, полученных на стадии сферонизации, в зависи- мости от продукта может быть реализована на различных су- шилках – от полочных до псев- доожиженных. Последующее просеивание сухих пеллет пре- следует цель отделения целевой фракции пеллет, а также устра- нение их слипшихся в агломера- ты частиц и осколков. Существуют примеры произ- водства пеллет при помощи влажной грануляции в смесите- лях-грануляторах с высоким уси- лием сдвига, однако диапазон размеров частиц, получаемый таким образом, гораздо шире, чем при использовании метода экструзии-сферонизации. Смесители-грануляторы с вы- соким усилием сдвига можно также использовать для пелле- тизации посредством плавле- ния. В смеситель-гранулятор по- мещают порошок АФИ, вспомо- гательные вещества, а низко- плавкое вспомогательное ве- щество вводят либо в виде рас- пыляемого расплава, либо в виде порошка. В последнем слу- чае к стенкам смесителя-грану- лятора при перемешивании подводится тепло, которое по- зволяет в пристеночном про- странстве расплавить низко- плавкий компонент, а лопасти смесителя-гранулятора за счет перемешивания перемещают частицы по емкости и придают им округлую форму [14 – 16]. Пеллетизация посредством плавления может быть также реализована с использованием экструдеров [16 – 21]. Наиболь- шую популярность в фармацев- тической отрасли получили двухшнековые экструдеры, в ко- торых пара шнеков спроектиро- вана таким образом, чтобы обе- спечить последовательно пода- чу и смешивание компонентов, плавление, диспергирование, гомогенизацию, дегазацию и выталкивание экструдата (рис. 6, 7). В оборудовании так- же может быть предусмотрена возможность дополнительного введения компонентов после определенных этапов переме- щения материала по экструдеру. Другие методы производства пеллет имеют ограниченное при- менение или до сих пор находят- ся на стадии разработки. К та- ким можно отнести: метод рас- пылительной сушки и метод рас-

пыления-охлаждения расплавов [22]; метод роликового компак- тирования [23, 24]; метод фор- мирования сферических частиц с использованием газов в сверх- критическом состоянии [25]; криопеллетизацию [26] и др. Благодаря преимуществам мультипартикулярных систем и пеллет, в частности перед три- виальными таблетками и капсу- лами, продолжаются развитие и оптимизация методов произ- водства пеллет, а также обору- дования для их выпуска.

Валентин Могилюк, Valentyn.Mohylyuk@gmail.com

Литература:

Ghebre-Sellassie I., Knoch A., Pelletization Techniques // Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 3rd ed. – New York: Informa Healthcare USA, Inc, 2007. – P. 2651 – 2661. 2. Могилюк В. Мультипартикулярные таблетки // Фармацевтическая отрасль. – 2014. – № 2 (43). – С. 36 – 39. 3. Могилюк В. Рынок систем доставки АФИ // Фармацевтическая отрасль. – 2013. – № 5 (40). – С. 38 – 40. 4. Lee P.I., Li J.-X. Evolution of Oral Controlled Release Dosage Forms / Oral Controlled Release Formulation Design and Drug Delivery: Theory to Practice. – Hoboken, NJ, USA: John Wiley & Son, Inc., 2010. – P. 21 – 32. 5. Summers M., Aulton M. Granulation / Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design. – Edinburgh: Churchill Livingstone, 2002. – P. 369 – 378. 6. Mukherji G., Wilson C.G. Enteric Coating for Colonic Delivery / Modified-Release Drug Delivery Technology.– Basel: Marcel Dekker, Inc, 2003. – P. 223 – 232. 7. Teng Y., Qiu Z. Fluid Bed Coating and Granulation for Controlled Release Delivery / Oral Controlled Release Formulation Design and Drug Delivery: Theory to Practice. – Hoboken, NJ, USA: John Wiley & Son, Inc., 2010. – P. 115 – 128. 8. Dulin W. Oral Targeted Drug Delivery Systems: Enteric Coating / Oral Controlled Release Formulation Design and Drug Delivery: Theory to Practice // Hoboken, NJ, USA: John Wiley & Son, Inc., 2010. – P. 205 – 224. 9. Могилюк В. Краткий обзор применимых в промышленности технологий нанесения оболочек для твердых пе- роральных лекарственных форм // Фармацевтическая отрасль. – 2014. – № 6 (47). – С. 38 – 41. 10. Могилюк В., Резцов Е. Практические аспекты трансфера технологии производства таблеток: влажная грану- ляция в псевдоожиженном слое // Фармацевтическая отрасль. – 2010. – № 5 (22). – С. 84 – 88. 11. Mehta K.A., Rekhi G.S., Parikh D.M. Extrusion-Speronization as a Granulation Technique / Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology, 2nd ed. – Boca Raton, FL, USA: Taylor & Francis Group, LLC, 2005. – P. 333 – 360. 12. Ercoboni D.F. Extrusion-Spheronization / Pharmaceutical Extrusion Technology. – New York, USA: Marcel Dekker, Inc, 2003. – P. 249 – 289. 13. Могилюк В. Смесители-грануляторы с высоким усилием сдвига в производстве твердых лекарственных форм, разработке и масштабировании // Фармацевтическая отрасль. – 2015. – № 2 (49). – С. 30 – 33. 14. Seo A., Schaefer T. Melt agglomeration with polyethylene glycol beads at a low impeller speed in a high shear mixer / A. Seo, T. Schaefer // Biopharmaceutics. – 2001. – Vol. 52, N 3. – P. 315 – 325. 15. Wong T.W., Cheong W.S., Heng P.W.S. Melt Granulation and Pelletization / Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology, 2nd ed. – Boca Raton, FL, USA: Taylor & Francis Group, LLC, 2005. – P. 385 – 406. 16. Schaefer T. Pelletisation with Meltable Binders / T. Schaefer // Bulletin Technique Gattefosse. – 2004. – N. 97. – P. 113 – 130. 17. Case C.C. Melt Pelletization / Pharmaceutical Extrusion Technology. – New York, USA: Marcel Dekker, Inc, 2003. – P. 155 – 165. 18. Dyar S.C., Mollan M., Ghebre-Sellassie I. Melt-Extruded Particulate Dispersions / Pharmaceutical Extrusion Technology. – New York, USA: Marcel Dekker, Inc, 2003. – P. 235 – 248. 19. Young C.R., Koleng J.J., McGinity J.W. Production of spherical pellets by a hot-melt extrusion and spheronization process / C.R. Young, J.J. Koleng, J.W. McGinity // International Journal of Pharmaceutics. – 2002. – Vol. 242, N. 1 – 2. – P. 87 – 92. 20. Karl M., Schonherr M. Preparation of solid solutions and dispersions // Solubility Enhancement with BASF Pharma Polymers: Solubilizer Compendium. – Lampertheim, Germany: BASF SE Pharma Ingredients & Services, 2011. – P. 31 – 45. 21. Kolter K., Karl M., Gryczke A. Hot-Melt Extrusion with BASF Pharma Polymers: Extrusion Compendium, 2nd ed. – Ludwigshafen, Germany: BASF SE Pharma Ingredients & Services, 2012. 22. Могилюк В. Распылительная сушка, распыление-охлаждение расплавов и форсунки, используемые для целе- направленного формирования частиц // Фармацевтическая отрасль. – 2015. – № 4 (51). – С. 104 – 108. 23. Могилюк В. Роликовое компактирование в производстве и разработке твердых лекарственных форм. Влия- ние давления роликового компактирования на фармакотерапевтические свойства таблеток пирацетама // Фармацевтическая отрасль. – 2015. – № 3 (50). – С. 88 – 94. 24. Miller R.W. Roller Compaction Technology / Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology, 2nd ed. – Boca Raton, FL, USA: Taylor & Francis Group, LLC, 2005. – P. 159 – 190. 25. Могилюк В., Добровольный А. Свехкритическая флюидная экстракция растительного сырья: перспективная технологическая платформа для фармацевтической промышленности // Фармацевтическая отрасль. – 2015. – № 1 (48). – С. 62 – 68. 26. Erber M., Lee G. Production and Characterization of Rapidly Dissolving Cryopellets / M. Erber, G. Lee // Journal of Pharmaceutical Sciences. – 2015. Vol. 104, N. 5. – P. 1668 – 1676.

30.05.2016