Сохранение баланса при производстве стерильной продукции

При валидации процессов производства стерильных продуктов для демонстрации летальности методов стерилизации для микроорганизмов требуется использование биологических индикаторов. Индикаторные организмы существуют только для определения эффективности процесса стерилизации. В настоящее время повышенное внимание, уделяемое летальности биологических маркеров, приводит к использованию экстремальных условий при проведении стерилизации. Настойчивое предъявление повышенных требований к летальности при валидации стерильных процессов угрожает безопасности пациента. Проблема заключается не только в том, что при использовании подобной практики технологическое оборудование и сырье подвергаются воздействию повреждающих условий. Из-за подобных требований производители могут предпочесть использование асептического производства в случаях, когда финишная стерилизация является наиболее оптимальным и безопасным методом. Производители должны иметь свободу при выборе наиболее оптимального способа гарантировать безопасность процесса как при асептическом производстве, так и при финишной стерилизации или комбинации двух этих методов.

С середины 70-х годов прошлого столетия проведение валидации является обязательным для всех процессов, которые непосредственно влияют на микробиологическую безопасность материалов, используемых при производстве стерильных продуктов. Авторы обеспокоены тем, что в валидации в целом и особенно в области стерилизации строгость часто проявляется не там, где она требуется. В результате предъявляются чрезмерно завышенные требования на основании того, что «чем больше делается, тем выше безопасность». Например, вероятность наличия нестерильной частицы, составляющая 10-9, считается «лучше», чем 10-6, однако если исходить из соображений безопасности пациента, то чрезмерная строгость не имеет решающего значения и, следовательно, нецелесообразна с практической точки зрения. На практике неукоснительное соблюдение строгих требований исключительно ради строгости может привести к повышению риска для пациента, так как финишная стерилизация или другие способы снижения рисков в результате становятся менее доступными для производителя, что будет обосновано далее в данной статье.

Нормативные требования не совпадают с результатами достижений науки и техники. Учитывая, что оборудование, способы технологического контроля и технические возможности непрерывно совершенствуются, традиционные ожидания в отношении технологического контроля и валидации при этом не оправдываются. Использование традиционных методов при стерилизации и мониторинге параметров окружающей среды, таким образом, приводит к ошибкам.

В последние два десятилетия были разработаны правила и требования, которые опираются на ошибочную веру в то, что их внедрение будет способствовать повышению безопасности. В действительности же все, к чему они привели, – это снижение внимания к самому процессу, повышение стоимости производимых продуктов и усиление вероятности того, что абсолютно безопасный продукт может считаться небезопасным.

Сравнение подходов к стерилизации

С момента начала эпохи валидации в медицинской отрасли процесс стерилизации сосредоточился на повышении надежности процессов летальной стерилизации. Такой приоритет был обоснованным в 70-е годы прошлого столетия, когда сама по себе концепция валидации была в новинку. Однако после того как технические возможности процесса, его устойчивость и надежность были определены и валидированы, дальнейшие успехи не могут быть достигнуты путем повышения требований и внедрения более жестких регуляторных норм. Цель «большей уверенности» в процессах стерилизации преследуется без доказательств ее необходимости, что проявляется в излишних ограничениях, которые не способствуют повышению безопасности пациента.

Например, удлинились временные циклы процесса, увеличились минимальные требования к летальности и появились дополнительные (и иногда сомнительные) методы контроля в отношении практически всех аспектов процессов стерилизации. Эти изменения привели к необоснованному повышению летальности процесса, при котором не был получен ответ на вопрос: останутся ли стерилизуемые материалы пригодными для использования по назначению?

Все стерилизуемые продукты, за исключением нержавеющей стали и некоторых других материалов, подвергаются некоторым негативным воздействиям в ходе процесса стерилизации. Например, чрезмерный нагрев может отрицательно воздействовать на химические / физические свойства фармацевтических продуктов, уменьшая срок их годности и повышая распадаемость. Нагрев также может неблагоприятно воздействовать на стеклянные контейнеры, являясь причиной появления фрагментов стекла в растворе, а также разъедания и выделения повышенного количества частиц. Экстремальные условия могут приводить к изменениям физических свойств эластомерных материалов (например, пробок, уплотнителей, шлангов, фильтров) с потенциальными изменениями показаний дюрометра. Избыточное облучение является причиной существенных физических и химических изменений, происходящих почти во всех материалах. Длительная газовая, жидкостная или паровая стерилизация может обусловить коррозию, избыточную адсорбцию и химические реакции в материалах и оборудовании. Все более ограниченный размер пор фильтра снижает производительность, повышает рабочее давление и содержание экстрагируемых / выщелачиваемых веществ в жидкостях.

Можно действительно повысить безопасность процесса, но требуемая летальность бесполезна за определенной чертой. В пищевой отрасли применяется именно такой подход к стерилизации, что делает его приоритетным для сохранения органолептических свойств пищевых продуктов. В медицинской промышленности, однако, эту проблему игнорируют, и воздействие жестких условий процесса на материалы редко учитывают – только при финишной стерилизации влажным теплом или облучением.

Избыточная стерилизация может обеспечивать значительную логарифмическую редукцию спор высокорезистентных биологических индикаторных микроорганизмов, но при этом создает две проблемы:

• • Негативное воздействие на качество продукта, срок годности и другие его свойства вследствие того, что использование слишком жесткого процесса приводит к повреждению материалов.
• • Повышение риска для пациентов в случаях, когда производитель выбирает асептический процесс вместо финишной стерилизации, являющейся более безопасной.

Правильный подход к стерилизации должен гарантировать равновесие между необходимостью обеспечивать летальность для микроорганизмов и сохранением параметров качества материала. Достижение этого баланса требует более глубокого знания процесса стерилизации, точнее говоря, ее воздействия как на микроорганизмы, так и на стерилизуемые материалы.

Некоторое время назад Фармакопейная конвенция США приняла меры для нейтрализации негативных последствий чрезмерной обработки во время стерилизации путем концентрации большего внимания на предварительной стерилизации бионагрузки. Рутинный процесс стерилизации должен быть направлен на уничтожение бионагрузки до вероятности не более одной нестерильной частицы на 1 000 000. Подлинность, количество и резистентность биологических индикаторов менее важны, потому что индикатор не определяет процесс стерилизации, а, скорее, измеряет его. Процессы стерилизации должны быть не более летальны, чем необходимо для того, чтобы воспроизводимо уничтожить бионагрузку до безопасного уровня, в то же время максимально сохраняя наиболее значимые параметры качества. Все же микроорганизм можно убить только единожды. Мы можем говорить об избыточном уничтожении, но на практике можно ли еще раз убить микроорганизм, который уже мертв? Использование условий «наихудшего случая» в дополнение к уже существующим условиям «наихудшего случая» не приносит пользу никому. Любой процесс стерилизации, при котором время стерилизации (величина F0 ) превышает 10 – 12 мин, является чрезмерным. Он разрабатывался с учетом повышенного внимания к факторам (зачастую это реальные или мнимые регуляторные ожидания), которые не связаны с безопасностью пациента. Некоторые практикующие специалисты и представители регуляторных органов выдвигают ненаучные нормативные требования, не понимая, как действуют микробиологические принципы при стерилизации и как влияют на безопасность пациента или, возможно, они не учитывают в полной мере потенциальные негативные последствия чрезмерной обработки.

Существует возможность проведения безопасной стерилизации материалов и продуктов с использованием методов, которые находятся далеко за пределами сегодняшних требований к летальности. Особое значение имеет то, что отрасль остается открытой к научному и техническому прогрессу и таким его направлениям, как снижение температуры обработки и гарантирование наилучшего эффекта для пациента.

Асептическое производство: гарантированно безопасное, но не стерильное

Асептический процесс, который является безопасным благодаря исключению наличия микроорганизмов в продуктах, в значительной степени опирается на возможность стерилизовать и депирогенизировать материалы, из которых состоит стерильная дозированная форма. После стерилизации в тщательно контролируемых условиях используются уже стерильные предметы. Внедрение таких же, как в других отраслях, новых технологий в асептическое производство и улучшение в течение последних 20 – 30 лет функциональных показателей, таких как автоматизация и исключение участия персонала в процессе, будет, несомненно, продолжаться.

И несмотря на то, что усовершенствованные конструкции встречаются все чаще, современное асептическое производство осуществляется с использованием различных подходов – начиная от полностью ручных и заканчивая высокоавтоматизированными. За некоторыми, сравнительно немногими, исключениями всегда стабильно стерильные продукты производились с помощью систем асептического производства. Вопросы в отношении приемлемости асептического производства возникли на основании умозаключений, рожденных в результате наблюдений или работы с документацией. Контаминация продуктов, произведенных в асептических условиях, или, если более корректно, ощущение возможности контаминации, часто является результатом правильно высказанных, но научно не доказанных предположений со стороны экспертов регуляторных органов. Беспокойство вызывает то, что неоправданные ожидания могут привести к чрезмерно строгой интерпретации ограниченных, субъективных или аналитически неоднозначных данных, что в результате может вылиться в необоснованные утверждения о «недостаточном обеспечении стерильности».

В основании этих ожиданий лежит главная ошибка – что «асептический» означает «стерильный» или что окружающая среда должна быть стерильной для осуществления надлежащего асептического производства. В то время как в действительности стерильность в асептическом производстве была бы идеальным результатом, отрасли не хватает средств для получения доказательств того, что стерильность существует, поскольку невозможно объективно продемонстрировать полное отсутствие микроорганизмов. Ставить под сомнение целесообразность выполнения операций в асептических условиях, не являющихся «стерильными», означает игнорировать реальность.

Никакой объем наблюдений, моделирование процесса или контроль стерильности не могут гарантировать соблюдение стерильности в асептических условиях. Верным является и обратное утверждение – определение микробной контаминации проб из окружающей среды не означает, что загрязнение будет обнаружено в единицах продукции, произведенных в этой среде. Вероятность случайного загрязнения всегда существует, а отбор проб в асептических условиях как аналитически, так и статистически ограничен. Дальнейшая неопределенность возникает на основании всегда существующей вероятности того, что любой положительный результат анализа образца может быть ложным положительным результатом.

И хотя авторы уважают точку зрения тех, кто действует в интересах безопасности, на практике это может зайти слишком далеко. Целью асептического производства должна быть безопасность конечного потребителя, но безопасность и стерильность – это не одно и то же. Более высокий риск для пациентов может представлять непригодность продукта, а не предполагаемое, но в большинстве случаев недоказуемое «недостаточное обеспечение стерильности».

Асептическое производство стерильных продуктов – сложная задача, и для того, чтобы выдвигать концепцию Sterility by design (стерильность на этапе проектирования), необходимо учитывать большое количество факторов. Ниже перечислены следующие:

• • Мониторинг параметров окружающей среды, моделирование процесса и определение стерильности не являются контрольными мерами и только ограничивают значение параметров оцениваемого процесса и, в меньшей степени, технические возможности объекта оценки.
• • Успех асептического процесса заключается не в отсутствии микроорганизмов. Есть более важные и четкие факторы, необходимые для получения удовлетворительного результата.
• • Мониторинг окружающей среды не является достоверным способом определить безопасность продукта или уровень обеспечения стерильности и дальнейшее усиление интенсивности мониторинга не изменит этот факт.
• • Под успехом понимается возможность исключить из производственного процесса обслуживающего оператора и контролировать его вмешательство в процесс.
• • Асептическое производство может осуществляться более безопасно только благодаря усовершенствованию оборудования и технологического контроля. Обеспечение стерильности следует рассматривать как инженерные задачи, а не только как аналитическую микробиологическую проблему.
• • Вероятность загрязнения асептически произведенного в промышленном масштабе продукта в настоящее время оценивают как 1 на 10 000 единиц и ниже. Наличие более веских доказательств указывает на то, что это достаточно безопасно для здоровья людей.

В отрасли не должно существовать мнения, что асептическое производство, при условии использования современных достижений науки и техники в его осуществлении, является небезопасным или ограниченно безопасным. Возможно обоснованное опасение в отношении риска контаминации, если процесс включает проведение серии операций в открытых условиях или выполнение достаточно сложных процедур, либо если готовые дозированные формы производятся вручную без использования изоляторных технологий, таких как изоляторы. При осуществлении промышленных процессов асептического производства в соответствии с требованиями надлежащих производственных практик (cGMP) риск для пациента следует оценивать как низкий.

Оценка финишной стерилизации

Разница между асептическим производством и финишной стерилизацией всегда считалась существенной. Строгие догмы, которые определяют приемлемость процессов такой стерилизации, часто базируются на концепциях, которые в настоящее время являются иррационально консервативными и неуместными. Аналогичным образом на сегодняшний день очевидно, что не все технологии асептического производства одинаковы по своим возможностям. Отрасль находится на пороге нового понимания этих основных методов производства. Совершенствование технической оснащенности и более рациональное понимание микробиологии делают очевидными возможности применения более безопасных и экономичных способов производства стерильных продуктов.

Отрасль должна быть гибкой, чтобы разрабатывать процессы финишной стерилизации, имеющие больший смысл с точки зрения инженерии и микробиологической безопасности. Нормы или деревья принятия решений, которые ограничивают ученых отрасли при определении безопасных процессов, эффективных для пациента, являются примерами плохой регуляторной и нормотворческой практики. Мнение, что эффективная финишная стерилизация начинается при значениях времени стерилизации (величина F0) от 8 до 15 мин, является одновременно абсолютно неправильным и необоснованно ограничивающим. Наиболее вероятная причина такой строгости базируется на ложной вере в то, что резистентность биологических индикаторов (а, следовательно, их гибель) напрямую связана с безопасностью продукта; другими словами, нужно уничтожить как минимум миллион наиболее устойчивых спор, чтобы обеспечить вероятность наличия нестерильной частицы 10-6. Это недопонимание в сочетании с убежденностью в том, что ученые и инженеры, разрабатывающие технологии для отрасли, не в состоянии сделать правильный выбор как в отношении надежности процесса, так и безопасности пациента, является основой ошибочной логики, в соответствии с которой выдвигаются строгие и категоричные требования к стерилизации.

28.06.2016