Почему изменения в асептическом производстве являются неизбежными?
Одним из наиболее сложных вопросов асептического производства является вовлеченность персонала в производ-
ственный процесс. Присутствие человека ежеминутно генерирует миллионы частиц. Некоторые из них биологиче-
ски активны и могут вызывать загрязнение продукта. В наше время благодаря использованию революционной тех-
нологии нет необходимости непосредственного участия персонала в асептическом производственном процессе,
что позволяет уменьшить влияние присутствия человека на стерильность продукта. Для осуществления операций
по загрузке и финишной обработке внутри изолятора без перчаток были внедрены роботизированные манипулято-
ры из нержавеющей стали, соответствующие требованиям GMP. Преимуществом этого решения, помимо повыше-
ния стерильности, является возможность гибкой и экономически эффективной обработки сильнодействующих
активных фармацевтических ингредиентов, например, цитотоксичных лекарственных средств.
В статье рассмотрены основные характеристики этого роботизированного «бесперчаточного» решения и описана
концепция кластерного инструмента для использования на современном асептическом производстве.
Вступление
Помимо обычных проблем, связанных с производством
лекарственных препаратов-«блокбастеров», патенты на
которые обеспечивают важный период эксклюзивно-
сти и защиты, новая эпоха в фармацевтической про-
мышленности характеризуется истекающим сроком
действия патентов и последующим увеличением расхо-
дов на проведение исследований и разработку, направ-
ленных, в том числе, на удовлетворение быстрорасту-
щего спроса на противораковые препараты. Наиболь-
шее количество клинических исследований, которые
проводятся в настоящее время, посвящено лекарствен-
ным средствам для лечения онкологических заболева-
ний, а половина недавно разработанных противорако-
вых препаратов являются инъекционными. Кроме того,
биофармацевтические исследования способствуют по-
явлению новых препаратов, обладающих более высо-
кой эффективностью и имеющих меньший объем, мно-
гие из которых являются высокоактивными.
Ключевые факторы развития до 2020 г. будут связаны
с разработкой высокоэффективных «нишевых» препара-
тов и персонализированных лекарственных средств, что
потребует производства небольшими партиями, сокра-
щения самого цикла производства, повышения гибкости
процесса и его сложности. Растущие ожидания в отноше-
нии качества при таких изменчивых потребностях будут
стимулировать рынок в направлении снижения рисков,
сокращения времени выхода препаратов на рынок и
повышения эффективности затрат.
Поскольку в асептическом производстве оператор
продолжает играть важную роль, перчаточные боксы,
изоляторы и барьерные системы ограниченного досту-
па могут быть простым решением в отношении выде-
ления производственного участка для стерильного
производства и обеспечения чистоты производствен-
ной зоны класса А и SAL (уровня обеспечения стериль-
ности). Однако предполагается, что в случае полного
отсутствия оператора окружающая среда с большей
вероятностью будет действительно стерильной.
«Чистые помещения» класса А
Хотя источником загрязнения неорганическими части-
цами может быть или оборудование, или человек, одна-
ко оно не может быть непосредственно связано с мик-
робной контаминацией. Учитывая, что попадание ча-
стиц с потоком воздуха через систему воздухоподготов-
ки очень маловероятно, можно считать, что источником
микробного загрязнения в «чистых помещениях» фар-
мацевтических производств является преимуществен-
но (> 99 %) человек. Поэтому идеальными для асептиче-
ского процесса можно считать «чистые помещения»
класса А с НУЛЕВЫМ вмешательством человека.
Как можно этого достичь? Внедряя робототехнику
нового поколения, усовершенствуя асептический про-
цесс и применяя концепцию кластерных инструментов,
мы можем создать передовое асептическое производ-
ство. Кроме того, для достижения экономической эф-
фективности технологических операций по стерильно-
му розливу и укупорке в производстве небольших пар-
тий требуется более высокий уровень гибкости. Учиты-
вая эти потребности, компания Fedegari Group разрабо-
тала герметичный изолятор для работы без перчаток,
где используется роботизированный манипулятор, со-
ответствующий требованиям GMP, который может быть
адаптирован под различные потребности мелкосерий-
ного производства, такие как, например:
• высокоскоростные линии для обработки емкостей
для первичной упаковки;
• полуавтоматическая производственная линия для
установленных в ячейки предварительно напол-
ненных шприцев и флаконов;
• замена ручного заполнения и выполнения последую-
щих операций с партией продукции в лаборатории.
Новая концепция роботизированного изолятора для
работы без перчаток подходит для различных форматов
(например, для обработки таких материалов и продук-
тов, как флаконы, предварительно наполненные шпри-
цы, картриджи, готовая к использованию или обычная
стеклянная тара, жидкие и лиофилизированные препа-
раты). Этот изолятор позволяет работать в диапазоне
производительности от 100 до 1000 шт. с быстрой сме-
ной форматов и достижением 100 % показателей. Изо-
лятор для наполнения и укупорки, интегрированный с
различными технологическими процессами и роботи-
зированным манипулятором, обеспечивающим логи-
стику процесса, вместе представляют собой концеп-
цию кластерного инструмента (см. рис. 1; рис. 2).
Данная концепция позволяет сочетать два различных
процесса деконтаминации: обеззараживание с помо-
щью перекиси водорода внутри камеры изолятора для
создания асептической среды и использование насы-
щенного пара в автоклаве, соединенном с изолятором,
для стерилизации кассет с установленными в ячейки
готовыми к наполнению емкостями, закрытыми плен-
кой Tyvek, прежде чем они попадут в камеру изолятора.
Таким образом, защищенные пленкой Tyvek кассеты с
ячейками можно стерилизовать насыщенным паром, а
не перекисью водорода, которая вызывает окисление.
Современное асептическое производство с приме-
нением концепции кластерного инструмента обеспе-
чивает фармацевтическим компаниям несколько
конкурентных преимуществ:
• Улучшенный уровень обеспечения стерильно-
сти инъекционных препаратов
Избежать возможного загрязнения неорганически-
ми частицами и микроорганизмами можно при ра-
боте внутри полностью герметичного изолятора с
контролируемым входом и / или выходом. Процес-
сы наполнения, укупорки и все последующие опера-
ции полностью автоматизированы и не требуют
вмешательства человека, поэтому в соответствии с
требованиями GMP отсутствует необходимость в
проверке соблюдения асептических методик опера-
тором. Кроме того, нет необходимости в установке и
тестировании перчаточных портов и перчаток.
• Полная безопасность оператора при работе с
высокотоксичными активными фармацевтиче-
скими ингредиентами
Камера для выполнения операций наполнения
представляет собой замкнутый изолятор, работаю-
щий со всей партией и обеспечивающий функцию
мойки на месте (WIP) для дезактивации и очистки
от загрязнений, возникших в результате техноло-
гического процесса, до открытия дверцы изолято-
ра. Эта система была разработана в соответствии
с конструкцией защиты от сильнодействующих ак-
тивных фармацевтических ингредиентов при ско-
рости утечки < 2,5 * 10-3 [ч-1], класс 2 согласно ISO
14644-7:2004, таблица Е.1.
• Снижение риска потери дорогостоящих продуктов
Потери продукции возникают в основном в резуль-
тате ошибок в настройке оборудования, отсутствия
стерильности из-за использования несовершенных
методик асептического производства, перекрест-
ной контаминации в результате нарушения целост-
ности оборудования для наполнения и укупорки,
ошибок оператора и неисправности оборудования.
Концепция полностью герметичного роботизиро-
ванного изолятора для работы без перчаток была
разработана, чтобы избежать всевозможных оши-
бок, связанных с работой персонала, и достичь
обеспечения качества на этапе разработки в соот-
ветствии с требованиями FDA [1].
• Сокращение времени выхода препаратов на рынок
Внедрение подхода к обеспечению качества на эта-
пе разработки (QbD) на самых ранних этапах работы
над новым лекарственным средством, а также опти-
мизация операций по наполнению флаконов и
шприцев в одном изоляторе могут сократить время
вывода на рынок препаратов, проходящих клиниче-
ские испытания. Кроме того, упрощение обработки
материалов позволяет избежать связанных с ней
затрат, поскольку мойка и стерилизация емкостей
для первичной упаковки и укупорочных элементов
происходят на месте. Возможность быстрого пере-
хода с одной формы емкостей для первичной упа-
ковки на другую (включая флаконы, шприцы и кар-
триджи) дает возможность сократить время вывода
препарата на рынок.
Снижение эксплуатационных затрат по сравне-
нию с традиционными решениями
В таблице приведено сравнение роботизированно-
го производственного участка для работы без пер-
чаток с традиционными решениями, применяемы-
ми в асептическом производстве. Роботизирован-
ный изолятор является наиболее экономичным ре-
шением благодаря улучшению соответствия уста-
новленным требованиям, а также снижению рисков
и эксплуатационных расходов.
Дополнительные возможности, которые способству-
ют снижению затрат:
• Готовые к использованию установленные в ячей-
ки емкости для первичной упаковки и укупорочные
элементы.
• Система быстрой транспортировки и бета-порт для
прохождения продуктов одноразового использования.
• Минимальная задержка продукта.
• Устройства для контроля чистоты окружающей
среды в камере изолятора через бета-порт.
• Удаление продуктов одноразового использова-
ния через бета-порт в мешок для отходов.
• Устранение осколков стекла
Одной из наиболее трудоемких фаз во время наполне-
ния и укупорки на линии розлива или зубчатом диске
является удаление осколков стекла, появляющихся в
результате боя первичных емкостей. Эта операция
критически важна, поскольку стерильность продукта,
которая может быть нарушена в результате проколов
перчаточных портов в изоляторе осколками стекла, и
защита оператора при обработке высокоактивных
цитотоксичных продуктов имеют решающее значение.
При роботизированном наполнении риск поврежде-
ния стеклянных емкостей приближается к нулю.
• Уверенность в соблюдении нормативных тре-
бований
Регуляторные органы все больше доверяют операци-
ям стерильного наполнения в герметичном изоляторе,
поскольку отсутствие воздействия человека означает
снижение риска загрязнения продукта микроорганиз-
мами и исключает необходимость в проведении тща-
тельных проверок. Благодаря использованию полно-
стью герметичной камеры изолятора значительно
улучшаются техника безопасности, охрана труда и
окружающей среды. Автоматизация процессов с по-
мощью робототехники обусловливает максимальное
соответствие требованиям GMP и более низкий риск
человеческих ошибок, а также уменьшение количе-
ства проблем в отношении предельных значений
воздействия вредных веществ на рабочем месте.
Роботизированное решение для работы без перчаток
Подавляющее большинство роботов изготовлены из
алюминия. Их конструкция не является воздухо-
непроницаемой, поэтому они могут стать источником
частиц. Покрытие поверхности, которое обычно ис-
пользуется, не может считаться оптимальным для
деконтаминации перекисью водорода, а наличие ва-
куумных механизмов в манипуляторах обычно огра-
ничивает их применение.
Для обеспечения воздухонепроницаемой конструк-
ции 7-осевой манипулятор производства компании
Fedegari (рис. 3 – 6) сделан из нержавеющей стали
марки AISI 316 L и обеспечивает минимальное обра-
зование частиц. Он спроектирован для работы в «чи-
стых помещениях» класса А. Класс защиты IP67 для
робота в соответствии с требованиями GMP означает,
что он устойчив к высокому давлению и высокотемпе-
ратурной мойке,
которые необхо-
димы для прове-
дения деконта-
минации пара-
ми перекиси во-
дорода. Внутри
системы может
поддерживаться
положительное
и отрицатель-
ное давление.
Электропривод управляет силой зажима руки-манипу-
лятора. Деконтаминация внешних деталей и поверхно-
сти емкостей проводится с помощью стерилизации
водяным паром, который производит подсоединенный
к роботизированному изолятору стерилизатор. Изо-
лятор оснащен встроенным стерилизатором FHPV
(стерилизатор перекисью водорода производства
Рис. 6. Укупорка
Рис. 7. Революционный испаритель перекиси водоро-
да с контуром управления (на основе PID) (источник:
Fedegari Group)
Fedegari), полностью разработанным и изготовленным
специалистами компании. Используя контур управле-
ния (на основе PID), система FHPV обеспечивает пре-
восходную надежность и воспроизводимость для про-
ведения более простой валидации (рис. 7).
Резюме
Дальнейшие перспективы фармацевтического произ-
водства обусловливают необходимость поиска новых
подходов. Асептический процесс нельзя считать пере-
довым, если он нуждается во вмешательстве челове-
ка. Концепция кластерного инструмента позволяет
модернизировать процессы асептического производ-
ства для снижения или даже исключения риска загряз-
нения, вызванного присутствием человека. Поскольку
повышение сложности означает снижение надежно-
сти, наличие меньшего количества движущихся частей
способствует более низкой частоте поломок и меньше-
му количеству образующихся частиц. Учитывая эти
аспекты, для достижения экономически эффективного
и гибкого асептического производства необходимы
изменения, направленные на решение проблем про-
изводства «постблокбастерных» препаратов.
Серджио Маури (Sergio Mauri),
менеджер глобальных интеграционных проектов,
Fedegari Group
Литература
1. FDA – Food and Drug Administration. Guidance for Industry Q8(R2) Pharmaceutical Development.November 2009.
http://www.fda.gov/downloads/Drugs/.../Guidances/ucm073507.pdf
04.07.2016
