Критичный взгляд на критичность вспомогательных веществ
Брайан Карлин (Brian Carlin), директор по открытым инновациям, корпорация FMC
Введение
О’Киф (O’Keeffe) и соавторы (2016) раскритиковали принятый в настоящее время бинарный подход к классификации параметров технологического процесса и показателей качества, подразумевающий их деление на критичные и некритичные. Они считают, что это слишком упрощенная классификация, которая не может адекватно отражать текущие научные и основанные на оценке рисков подходы к качеству продукта. Авторы отмечают то, насколько прочно вошло понятие «критичный» в GMP и различные руководства, но поднимают вопрос о различии между критичностью и важностью. Они отстаивают более реальный «диапазон важности», учитывающий параметры технологического процесса и свойства материала. Это особенно актуально для вспомогательных веществ, которые в Европе с марта 2016 г. подлежат оценке рисков (Европейская комиссия, 2015 г.).
Критичность
В английском языке термин «критичный» имеет несколько значений, что может быть причиной разночтений еще до перевода на другие языки. В толковом словаре Merriam-Webster 2016 г. приведены такие определения:
• Ключевой, решающий, контрольное испытание
• Обязательный, жизненно важный, составная часть, критичная для функционирования машины
• Находящийся в состоянии кризиса или приближающийся к состоянию кризиса, острая нехватка, критичная ситуация
• Принадлежащий, относящийся или являющийся поворотной точкой либо особо важным стечением обстоятельств, критичной фазой – состояние или количество, или точка, в которой некое качество, свойство либо явление претерпевает определенное изменение, критичная температура
Все вспомогательные вещества критичны (без исключений как для состава, так и для технологии), но не все критичны (то есть не все являются ключевыми для разработки или функциональности готового лекарственного средства). В отношении требования ICH (2009) о том, что «должны быть определены как минимум такие аспекты, как действующее вещество, вспомогательные вещества, упаковочные системы (тара / укупорка) и производственные процессы, являющиеся критичными для качества продукта, и стратегии их контроля должны быть обоснованными», возникает вопрос: насколько важным должен быть параметр, чтобы иметь решающее значение? Неправильный выбор и контроль вспомогательных веществ приведет к возникновению критичной ситуации (состоянию кризиса).
В военном стандарте MIL-STD-1629A (Министерство обороны США, 1980 г.) термин «критичный» используется для классификации степени тяжести. Критичность обозначает один шаг до катастрофы и определяется как относительные измерения характера разрушения и частота его повторения. Подобный подход был принят ICH (2009), но с добавлением дополнительного критерия – выявляемости. Макфарленд (Mcfarland) и Вэлдрон (Waldron) в 2015 г. раскритиковали подход, основанный на выявляемости, потому что «при отсутствии управления знаниями и научных, основанных на анализе рисков сопроводительных мониторинговых программ, может быть сделан чрезмерный акцент на внедрении систем выявления вместо того, чтобы сконцентрироваться в первую очередь на предупреждении негативных проявлений». Главной заботой авторов было избежать достижения качества путем проверок, но с этим можно поспорить, так как процессно-аналитические технологии за счет выявляемости дают возможность технологического контроля и даже в режиме реального времени.
ICH (2009) не включило последнее определение критичного как связанного с точкой перехода из одного состояния в другое или обозначающего эту точку перехода. Критичность (важность) вспомогательного вещества может внезапно измениться и стать критичной, если готовая лекарственная форма внезапно ‘споткнется об него’ на одном из этапов жизненного цикла (произойдет критичный переход).
«Вспомогательные вещества часто делят на критичные и некритичные, последним уделяется меньше внимания. Такая произвольная классификация приводит к риску возникновения непредвиденных ситуаций, когда последующий опыт опровергает предположение о некритичности» (Карлин (Carlin), 2012).
Если выбор материала критичен (крайне важен) для безопасности продукта, то каким образом можно успешно включить вспомогательные вещества как дополнительные факторы многофакторного эксперимента в разработку продукта?
Определение критичности (важности) вспомогательного вещества критично (очень важно), но, как предположили О’Киф (O’Keeffe) и соавторы (2016), классификация должна быть более широкой / более протяженной, а не бинарной. Если рассматривать каждое вспомогательное вещество как критичное, то появляется «потенциал в отношении деградации процесса управления рисками для качества в бесконечное бесполезное упражнение по отсеиванию некритичных, улучшаемых и имеющих низкий уровень риска» (Орлов, 2011).
Насколько критично?
Для того чтобы обеспечить более структурированный подход к включению вспомогательных веществ в состав лекарственной формы, можно провести анализ Кано (Матцлер (Matzler) и Хинтерхубер (Hinterhuber), 1998):
• Обязательные требования
• Функциональные требования
• «Сюрпризы».
Обязательные требования
Соответствие требованиям Фармакопеи, производство согласно правилам GMP и безопасность цепи поставок являются примерами основных, или обязательных, требований, критичных (крайне важных) при выборе вспомогательного вещества независимо от разработки готового лекарственного средства. Такие требования также известны как «входные билеты», или минимальные стандарты, соблюдение которых необходимо для реализации продукции на фармацевтическом рынке. К сожалению, только соответствие спецификации не гарантирует ни соблюдения требований GMP, ни безопасности цепи поставок, поэтому и были разработаны Европейские руководства по оценке рисков для гарантии соответствия Надлежащей
производственной практике для вспомогательных веществ (Европейская комиссия, 2015), а также соответствующие требования для производителей в США, изложенные в законе «О безопасности и инновациях в Администрации по контролю за продуктами и лекарственными средствами» (The Food and Drug Administration Safety and Innovation Act – FDA, 2012). Ставка только на спецификацию приводит к экономически мотивированной фальсификации. Несоответствующие материалы должны быть отбракованы посредством системы управления качеством. Более страшная и скрытая угроза на самом деле кроется в соответствующих материалах. Меламин добавляли в корма для животных и детское питание для имитации высокого содержания белка, который в спецификации предполагается определять при помощи теста на содержание азота вместо выявления фактического содержания белка (FDA, 2009).
В АНГЛИЙСКОМ ЯЗЫКЕ ТЕРМИН «КРИТИЧНЫЙ» ИМЕЕТ НЕСКОЛЬКО ЗНАЧЕНИЙ, ЧТО МОЖЕТ БЫТЬ ПРИЧИНОЙ РАЗНОЧТЕНИЙ ЕЩЕ ДО ПЕРЕВОДА НА ДРУГИЕ ЯЗЫКИ
В зависимости от способа применения к лекарственному препарату могут предъявляться дополнительные базисные требования, такие как отсутствие эндотоксинов в случае инъекционных препаратов, что в свою очередь предполагает дополнительные требования GMP к вспомогательным веществам. Химическая совместимость с действующим веществом является еще одним базисным требованием независимо от разработки готового лекарственного средства. Если несовместимость зависит от происхождения вспомогательного вещества, то вполне вероятно, что в химическую реакцию могут вступать примеси, которые не всегда приведены (или в достаточной мере охарактеризованы) в спецификации на вспомогательное вещество.
С точки зрения базисных требований все вспомогательные вещества критичны, потому что несоответствие, контаминация или несовместимость могут быть причиной появления продукта неприемлемого качества. Такие требования, как правило, воспринимаются пользователями как должное, их несоблюдение должно вызывать крайне негативную реакцию, в то время как дополнительные требования к качеству, включенные в спецификацию, следует поощрять.
Продолжение читайте на страницах журнала "Фармацевтическая отрасль" №2 (61), 2017 или онлайн версии журнала www.promoboz.com
13.04.2017
