Исследование влияния размера частиц кросповидона на свойства таблетки, растворяющейся во рту (ODT)

Введение

В целях улучшения приверженности к лечению пациентов отдельных групп (например, лиц пожилого или детского возраста), а также следуя тенденции удобного приема лекарств, за последние годы таблетки, растворяющиеся в полости рта (ODT), стали популярной лекарственной формой. В наши дни разработчики рецептур обладают готовыми к использованию вспомогательными веществами, позволяющими быстро создавать простые лекарственные препараты [1].

Однако применение таких готовых к использованию веществ ограничено. Некоторые аспекты, такие как высокое содержание лекарственного средства или особые потребности рынка (например, чувствительность к затратам), могут потребовать разработки индивидуальных рецептур. Чтобы соответствовать специальным требованиям, была разработана рецептура на основе кросповидона и лактозы, агломерированной с кукурузным крахмалом. Это способствовало появлению ODT с превосходными свойствами (например, быстрая дезинтеграция или высокая прочность на раздавливание) [2 – 4], не зависящими от масштаба (размера серии), в котором продукт был произведен [5]. При изучении стабильности рецептуры с указанными компонентами продемонстрировали высокую эффективность [6].

Помимо быстрой дезинтеграции приятное ощущение во рту является ключевым фактором достижения приверженности пациента к лечению. Таким образом, правильный выбор нерастворимого дезинтегранта имеет первостепенное значение.

Цель данного исследования – сравнить влияние различных типов кросповидона, отличающихся по размеру частиц, на наиболее важные свойства ODT: прочность на раздавливание, время дезинтеграции и ощущение во рту.

Материалы и методы

Лоперамида гидрохлорид был разработан в форме ODT с использованием лактозы, агломерированной с кукурузным крахмалом в качестве наполнителя. Как дезинтегрант добавляли кросповидон типа A или типа B (в четырех разных концентрациях), чтобы исследовать влияние на уплотняемость, прессуемость, способность к соединению и дезинтеграцию. Дополнительными компонентами в рецептуре были декстрозы моногидрат, клубничный ароматизатор и магния стеарат (таблица).

Процесс таблетирования

Смеси для таблетирования были приготовлены путем пропускания всех компонентов через сито (w = 0,8 мм). Основные компоненты смешивали в блендере Turbula ® T2C в течение 8 мин, после чего на протяжении 2 мин вводили магния стеарат.

Фактическое прессование выполняли с помощью однопуансонного пресса Korsch XP1 с использованием круглых плоскоцилиндрических пуансонов диаметром 6 мм. При скорости таблетирования 10 таблеток в 1 мин сила прессования составила от 0,9 до 11,4 кН (от 29,6 до 390,1 МПа), а целевая масса таблетки – 100 мг.

При каждом показателе давления прессования испытывали образцы каждого состава для определения высоты таблеток, диаметра и прочности на раздавливание. На основе полученных результатов были созданы следующие диаграммы для оценки характеристик таблетирования:

Описание свойств таблеток

Свойства таблеток (n = 20) определяли с помощью мультитестера (HT100, Sotax). Время дезинтеграции вычисляли для каждого образца (n = 6) с использованием фармакопейного тестера (Erweka ZT 74). В качестве испытательной среды применяли очищенную воду (37 °C ± 1K).

Результаты и обсуждение

Предполагается, что ODT быстро распадается в полости рта, высвобождая при этом ингредиенты, которые попадают непосредственно на язык пациента. Для повышения приверженности пациента к лечению необходимо добиться приятного вкуса таблетки и исключить ощущение «песка». Для этого все ингредиенты таблетки должны либо быстро растворяться в слюне, либо быть настолько маленькими, чтобы частицы как таковые не ощущались. Последнее имеет особое значение для надлежащего выбора дезинтегранта, поскольку этот компонент обычно нерастворим. Размер частиц 100 мкм считается порогом; частицы меньшего размера обычно не распознаются.

Kollidon® CL-SF идеально соответствует этому требованию. Даже во влажном и набухшем состоянии только небольшая доля частиц оказалась близкой к порогу 100 мкм. В то же время частицы Kollidon® CL-F немного крупнее в соответствии с требованиями, предъявляемыми к кросповидону типа А (рис. 1). Благодаря большому количеству агломерированной лактозы, используемой в качестве наполнителя в рецептурах, характеристики сыпучести всех смесей оказались превосходными. Таблетирование можно было проводить без всяких проблем, что позволило получить таблетки с низкой вариацией массы (< 1 %).

Графики уплотняемости показывают почти линейную зависимость прочности таблетки на разрыв от давления прессования, указывая на то, что чрезмерного сжатия не происходит даже при применении высокого давления. Достаточная прочность на разрыв ODT (около 1,5 Н / мм²) была достигнута при показателе давления при сжатии около 110 МПа. Однако прочность на разрыв увеличилась до значения 5 Н / мм² при более высоком давлении при сжатии – 420 МПа (рис. 2 и 3).

Интересно, что общие свойства таблеток, а также полученные значения прочности на разрыв не зависели от типа и количества кросповидона, содержащегося в рецептуре. Оба типа кросповидона обычно действуют как сухие связующие вещества (связывающие дезинтегранты) из-за небольшого размера частиц. Однако при рассмотрении только одного графика уплотняемости оказалось, что данная функция не была использована при исследовании рецептур ODT.

Графики прессуемости показывают, что повышение содержания кросповидона в смеси приводит к увеличению пористости таблетки (уменьшение извлеченной твердой фракции). Очевидно, что пористость, присущая кросповидону, не могла быть уменьшена в случае применения умеренного давления прессования. При высоком давлении прессования Kollidon® CL-F, содержащий более крупные частицы, мог затвердевать интенсивней, и различия в извлеченной твердой фракции стали менее выраженными (см. рис. 2 и 3).

Уменьшающееся значение извлеченной твердой фракции предполагает, что энергия, применяемая с помощью давления прессования, не могла преобразовываться в энергию, необходимую для затвердевания. Обычно это приводит к снижению прочности таблетки. Однако при построении графика прочности на разрыв в зависимости от извлеченной твердой фракции (см. рис. 2 и 3) становится очевидным, что повышение содержания кросповидона улучшает связывание компонентов рецептуры. Это рассматривают как функцию сухого связывания, а компенсировать более высокую пористость можно за счет повышения содержания кросповидона.

В результате два пересекающихся эффекта устранили друг друга, а уплотняемость всех рецептур стала независимой от типа и содержания кросповидона в рецептуре.

Продолжение статьи читайте на страницах журнала "Фармацевтическая отрасль" №6 (65), ноябрь 2017 г.

16.01.2018