Обзор твердых пероральных систем доставки АФИ

"Фармацевтическая отрасль" №1 (60), 2017

канд. фарм. наук, Валентин Могилюк, д-р фарм. наук, Андрей Дашевский

По признаку распределения АФИ на носителе все твердые ПСД можно разделить на монопартикулярные (АФИ заключен в одной единице) и мультипартикулярные (АФИ распределяется в группе дискретных единиц, например, отдельных пеллет). Несмотря на относительную простоту производства монопартикулярных ЛФ, мультипартикулярные ЛФ нивелируют риск преждевременного высвобождения всей дозы АФИ и имеют более воспроизводимые профиль высвобождения и транзит через желудок [3].

По морфологическим признакам моно- и мультипартикулярные ПСД можно разделить на резервуарные (в том числе осмотические) и матричные. Резервуарные системы представляют собой АФИ, содержащие ядра, которые покрыты водонерастворимыми (как правило, полимерными), однако проницаемыми пленками (например, этилцеллюлоза, поливинилацетат, сополимеры этил- и метилметакрилата). К особенностям осмотических систем, кроме осмотически активного ядра, относятся полупроницаемые и жесткие полимерные покрытия на основе целлюлозы ацетата с небольшим отверстием [4]. Матричные системы характеризуются равномерным распределением АФИ в матрицеобразующем вспомогательном веществе, например, растворимые полимеры (гидроксипропилцеллюлоза, ГПМЦ, полиэтиленоксид), нерастворимые полимеры (поливинилацетат, этилцеллюлоза, целлюлозы ацетат), липиды (глицериды жирных кислот, воски) и др. Матричные системы, как правило, получаемые с помощью метода таблетирования или экструзии, сохраняют свою целостность на протяжении определенного времени – как минимум времени высвобождения АФИ [5].

В зависимости от характера высвобождения все ПСД можно разделить следующим образом. ЛФ с немедленным высвобождением (immediate-release), которые, как правило, характеризуются высвобождением более 75 % АФИ в течение 45 мин, дополнительно подразделяют на очень быстро растворимые (very rapidly dissolving) или быстро растворимые (rapidly dissolving) – более 85 % АФИ из ЛФ в течение 15 или 30 мин соответственно. ЛФ с модифицированным высвобождением включают: пролонгированно высвобождающие (extended-release), которые характеризуются высвобождением АФИ на протяжении длительного времени, и отсроченно высвобождающие (delayed-release), отличающиеся высвобождением после определенного временного промежутка [6]. В зависимости от свойств АФИ, места всасывания / действия и целевого фармакокинетического профиля ПСД могут быть использованы для высвобождения в определенных отделах ПТ: в ротовой полости, в желудке, в тонкой или толстой кишке [1, 7].

ЛФ с высвобождением АФИ в ротовой полости широко используются для местного лечения и системной доставки: леденцы, спреи, таблетки для рассасывания с целью локального лечения заболеваний ротовой полости и горла; таблетки для разжевывания для лечения десен и пародонтальных карманов; сублингвальные ЛФ с нитроглицерином, нифедипином, бупренорфином, эфирными маслами, валидолом для системной доставки и достижения быстрого терапевтического эффекта. Интерес к системной доставке АФИ через слизистую оболочку ротовой полости в первую очередь объясняется обильным кровоснабжением, обеспечивающим прямое всасывание вещества через слизистую оболочку ротовой полости и транспортировку через внутреннюю яремную вену и верхнюю полую вену в большой круг кровообращения без эффекта первого прохождения через печень. Большую роль в адсорбции АФИ слизистой оболочкой играет слюна, рH которой варьирует в пределах 5,8 – 7,8 и определяет растворимость АФИ. В силу очень малой поверхности слизистой оболочки полноценное всасывание возможно только для хорошо растворимых низкодозовых субстанций [7].

В последнее время в научной литературе большое внимание уделяется буккальным биоадгезивным системам доставки, оральным пленкам и оральнодезинтегрируемым таблеткам (ОДТ). Наиболее предпочитаемыми являются ОДТ, полученные с помощью метода таблетирования, используемого для производства систем ADVATAB, ORASOLV/DURASOLV, FLASHTAB, PHARMABURST, в отличие от метода лиофилизации, используемого для систем ZYDIS, LYOC, PHARMAFREEZE и QUICKSOLV, что требует применения специального оборудования и технологий. Основной особенностью ОДТ является их распадаемость еще в ротовой полости, что нивелирует трудности глотания и дискомфорт при прохождении ЛФ через пищевод и обеспечивает более воспроизводимый и быстрый транзит АФИ через желудок [8]. В случае модифицированного высвобождения такие ЛФ могут представлять собой по сути мультипартикулярную систему (рис. 1).

Рис. 1. Система FASTMELT ODT для: A, B – модификации высвобождения АФИ; C – маскировки вкуса [по материалам компании Aptalis]

Для быстровсасывающихся в ПТ и имеющих короткий период полувыведения АФИ системы доставки с пролонгированным высвобождением зачастую являются наиболее оптимальным технологическим решением. К таким АФИ относятся, например, некоторые препараты для лечения ишемической болезни сердца: метопролола сукцинат (бета-адреноблокатор), изосорбида мононитрат и динитрат (нитраты), нифедипин, верапамила гидрохлорид (блокатор кальциевых каналов), триметазидина дигидрохлорид (метаболический препарат). Пролонгированное высвобождение АФИ может быть реализовано в форме резервуарных, матричных или осмотических систем доставки [4, 5].

Матричные системы представляют собой систему, в которой молекулы или частички АФИ вместе со вспомогательными веществами равномерно распределены в полимерной матрице.

В зависимости от свойств используемого полимера матричные таблетки разделяют на гидрофильные (растворимые) и гидрофобные (нерастворимые). У гидрофильных матриц механизм высвобождения АФИ является сложным процессом, включающим проникновение воды в гидрофильную матрицу, набухание матрицы, растворение и диффузию АФИ через слой геля, а также постоянную (более или менее интенсивную) эрозию гелевого слоя (рис. 2). В зависимости от растворимости АФИ и свойств матрицы в механизме высвобождения преобладающим является либо диффузия (хорошо растворимые АФИ и высокомолекулярные матрицеобразователи), либо эрозия (слаборастворимые АФИ и относительно низкомолекулярные матрицеобразователи) [5, 10].

Механизм высвобождения АФИ из нерастворимой матричной системы включает следующие стадии: контакт таблетки с водой; диффузия воды в таблетку сквозь капилляры нерастворимой матрицы; растворение АФИ; диффузия АФИ из системы (высвобождение). Поскольку такие полимерные матрицы не эродируют, то основным механизмом высвобождения из нерастворимых матричных систем является диффузия [11].

Система GEOMATRIX сочетает в себе элементы как матричной, так и резервуарной систем. При этом АФИ заключен в матрицу, преднамеренно ограниченную одним или двумя барьерными слоями (не содержащими АФИ), и высвобождение на начальных этапах осуществляется только через боковую поверхность центральной матрицы. По мере истощения АФИ-содержащей матрицы ожидаемое замедление скорости высвобождения компенсируется появлением дополнительных поверхностей высвобождения за счет эрозии обоих (или одного) барьерных слоев (рис. 3). В результате достигается высвобождение, близкое к линейному.

Варьируя свойствами оболочки и ядра резервуарной системы, можно добиться профилей с желаемой формой и временем высвобождения. Помимо растворимости АФИ и осмотической активности ядра, на высвобождение влияет состав оболочки и, в первую очередь, тип пленкообразующего полимера. Механизмом высвобождения из резервуарной системы является одновременная диффузия через (приводятся в порядке возрастания важности): гидратированную полимерную пленку < поры полимерной пленки < дефекты полимерной пленки, обусловленные осмотическим давлением [4, 11].

Простая осмотическая система доставки (осмотический насос) представляет собой таблетку со смесью АФИ с осмотически активным компонентом, покрытую полупроницаемым полимером (пропускает внутрь таблетки воду, но не пропускает растворенные, даже низкомолекулярные, вещества, например, АФИ или осмотический агент). В поверхности полунепроницаемого полимерного покрытия при помощи специального лазерного оборудования просверлено микроотверстие. Вода, поступающая внутрь таблетки, через всю поверхность полупроницаемой мембраны растворяет осмотически активную субстанцию и повышенное осмотическое давление внутри таблетки выталкивает раствор и / или суспензию АФИ через микроотверстие в поверхности таблетки в среду «Растворения». Система «push-pull» (система OROS
производства компании Alza) отличается от простого осмотического насоса тем, что представляет собой двухслойную таблетку, покрытую полупроницаемым полимером. Нижний слой таблетки состоит из осмотически активного набухающего при контакте с водой вещества (например, полиэтиленоксида), а верхний слой таблетки содержит водорастворимый компонент и АФИ. Микроотверстие в таблетке проделывается со стороны АФИ-содержащего слоя. Механизм высвобождения аналогичен описанному выше (рис. 4). К преимуществам осмотических систем относятся возможность доставки как растворимых, так и нерастворимых АФИ и линейное высвобождение АФИ до 24 ч [12, 13].

Продолжение читайте на страницах журнала "Фармацевтическая отрасль" №1 (60), 2017 или онлайн версии журнала www.promoboz.com

21.03.2017