Непрерывное влажное гранулирование и сушка в псевдоожиженном слое – экспериментальное исследование новой уникальной системы

«Фармацевтическая отрасль», июнь № 3 (68) 2018

Робин Майер (Robin Meier),руководитель научно-производственного отдела

Аннотация

Непрерывное влажное гранулирование и сушка уже долгое время являются актуальными темами для фармацевтической разработки и промышленности. Тем не менее сушилка псевдоожиженного слоя постоянного действия, в которой можно было бы реализовать длительный процесс и которая соответствовала бы требованиям к качеству, описанным в данной статье, на сегодня на рынке нет. В статье в общих чертах изложены результаты исследования процесса непрерывного гранулирования и сушки, проведенного с использованием новой научно-исследовательской системы (QbCon® 1). Особое внимание в исследовании уделено сушилке и полученным гранулам.

Результаты испытаний показывают, что сушилка имеет очень узкий и воспроизводимый диапазон распределения времени нахождения в ней гранул, что обеспечивает однородность высушивания гранул различного размера. При осуществлении процесса в течение нескольких часов достигается постоянство таких качественных характеристик, как влажность и размеры гранул. Изменение скорости подачи гранул в сушилку при постоянстве всех остальных параметров позволило определить граничные значения параметров технологического процесса для заданной комбинации технология / состав, которые в основном зависят от размеров кипящего слоя.

Благодаря возможности отслеживать ход процесса во время производства, установка QbCon® 1, в которой реализован инновационный подход к сушке, является идеальным оборудованием для внедрения непрерывного процесса влажного гранулирования.

Введение

Появление Руководства FDA, в котором описаны процессно-аналитические технологии, и Руководств ICH Q8, Q9 и Q10, посвященных вопросам фармацевтической разработки, управления рисками и систем качества, стало толчком к стремительному росту популярности концепции непрерывного фармацевтического производства. Ожидается, что благодаря внедрению непрерывных производственных процессов фармацевтическая отрасль получит много преимуществ.

Возможность более тщательно проводить мониторинг производственного процесса с помощью процессно-аналитических технологий и, таким образом, постоянно производить продукты высокого качества является ключевым аспектом вышеприведенных концепций и имеет много других преимуществ, таких как повышение безопасности пациента, снижение затрат, более глубокое понимание процесса, более эффективный контроль процесса и т. д. Свойством непрерывного процесса является то, что до определенного момента требуется только увеличение времени производства, а не увеличение объемов оборудования, но так как любая разработка начинается в лаборатории, то существует потребность в компактном оборудовании лабораторного размера, которое можно использовать для производства небольших количеств продукта.

Гранулирование и сушка гранул также играют важную роль в непрерывном производстве, поскольку предпосылки к гранулированию (необходимость улучшения текучести, предотвращения сегрегации, уменьшения пылеобразования и т. д.) не обязательно исключаются в ходе непрерывного процесса. Тем не менее в настоящее время на рынке нет сушилки непрерывного действия, которая соответствовала бы требованиям, предъявляемым к качеству фармацевтического производства. Во-первых, небольшое время нахождения гранул в сушилке в сочетании с узкими пределами распределения этого времени является важным для целенаправленной отбраковки несоответствующей продукции, которая позволит избежать необходимости отклонять б льшую часть серии, как это часто происходит при обратном смешивании. Во-вторых, узкие пределы распределения времени нахождения гранул улучшают прослеживаемость материала при непрерывном процессе, облегчая и упрощая прослеживаемость продукции от готовых таблеток до сырья или от сырья до готовых таблеток.

Другими важными требованиями, предъявляемыми к качеству сушилки, являются равномерная воспроизводимая сушка всех гранул (особенно если это гранулы разных размеров) на протяжении всего процесса, небольшие размеры рабочей камеры, обеспечивающие минимальный объем в процессе сушки, и, особенно, длительный срок эксплуатации фильтров отработанного воздуха, позволяющий не прерывать процесс сушки и даже не менять фильтры. На рынке представлены несколько сушилок для гранул полунепрерывного и квазинепрерывного действия (с несколькими сушильными камерами, работающими параллельно) производства различных компаний, но ни одна из них не соответствует всем требованиям к качеству, приведенным выше. Кроме того, сушилки полунепрерывного действия не могут приносить такую же ожидаемую прибыль, как сушилка полностью непрерывного действия, что обусловлено уменьшением количества не соответствующей спецификации продукции. Из-за большого объема материала, который остается в нескольких камерах при полунепрерывном процессе сушки, невозможно отбраковать строго определенное количество продукта. Более того, в случае каких-либо сомнений в качестве, возникающих из-за обратного смешивания, необходимо полностью забраковать часть серии.

В ходе данного исследования была изучена и описана инновационная сушилка полностью непрерывного действия, разработанная с учетом всех вышеперечисленных требований, предъявляемых к качеству. Сушилка является частью научно-исследовательской установки QbCon® 1, использование которой впервые позволяет реализовать абсолютно непрерывное производство гранул методом влажного гранулирования и сушки в лабораторных масштабах с помощью полностью интегрированного механического и автоматического блока.

В ходе испытания на долговечность исследовано функционирование процессов гранулирования и сушки, а также продемонстрирована пригодность установки для осуществления полностью непрерывного процесса. С этой целью на протяжении всего процесса анализировали критические параметры качества гранул, а процесс оценивали с учетом граничных значений его параметров.

Материалы и методики

Для гранулирования использовали смесь порошков (в соотношении 80 : 17 : 3), состоящую из α-лактозы моногидрата (Granulac 200 производства компании Meggle, Вассербург, Германия), микрокристаллической целлюлозы (Avicel PH 101, компания FMC BioPolymer, Филадельфия, штат Пенсильвания, США) и повидона (Kollidon 30, компания BASF, Людвигсхафен, Германия). В качестве гранулирующей жидкости использовали воду очищенную.

Для оценки распределения времени пребывания гранул в сушилке использовали голубой водорастворимый краситель FD &
Cblue No.1.

Производство гранул / Описание установки QbCon® 1

В лабораторном смесителе (LM 40 производства компании L.B. Bohle Maschinen + Verfahren GmbH, Эннигерло, Германия) смешивали три порошка со скоростью 15 об/мин. Гранулы производили в ходе полностью непрерывного процесса. QbCon® 1 (рис. 1) (L.B. Bohle) – это установка с полностью интегрированным программным обеспечением и типовыми процессами, состоящая из нескольких узлов производства компании L.B. Bohle (дозатор для жидкостей, влажное гранулирование, сушка, автоматизация) и компании Gericke (загрузка порошковых материалов). Загрузка порошков и жидкости, влажное гранулирование и сушка возможны в ходе одной полностью непрерывной стадии процесса без остановок. Контроль и мониторинг процесса от начала до конца осуществляется с помощью сенсорной панели. Номинальная производительность системы составляет 0,5 – 2,5 кг/ч, но ее можно значительно увеличивать, например, при использовании материала с высокой плотностью, или если для гранулирования требуется небольшое количество жидкости, или если изначально задана высокая остаточная влажность. В данном исследовании смесь порошков (состав смеси приведен выше) загружали в гравиметрический дозатор для порошковых материалов (GZD 150.12 special, компания Gericke, Регенсдорф, Швейцария), а затем ее подавали в первую зону двухшнекового гранулятора QbCon® 1 со скоростью 1 кг / ч. Гранулирующую жидкость загружали во вторую зону гранулятора с помощью насоса высокого давления с использованием форсунки, имеющей внутренний диаметр 0,25 мм. Скорость загрузки жидкости контролировали с помощью расходомера Кориолиса (она составляла 4 г/мин), что приводило к получению гранул, имеющих влажность 24 %. При двухшнековом гранулировании порошок и жидкость непрерывно загружали в емкость, где одновременно вращаются два шнека. Для получения гранул, выгружаемых из гранулятора по окончании процесса, оба компонента непрерывно перемещаются, смешиваются и разделяются. Вид рабочей зоны гранулятора представлен на рис. 2. Скорость вращения шнека двухшнекового гранулятора установки QbCon® 1, оснащенного шнеками диаметром 25 мм и длиной, равной 20 диаметрам, составляла 50 л/мин.

Шнек в основном состоит из двойных скребковых конвейерных элементов.  После загрузки жидкости использовали перемешивающий элемент, состоящий из пяти отдельных дисков, расположенных с углом смещения 45 °. С его помощью обеспечивали равномерное распределение жидкости в гранулах. Длина перемешивающего элемента – 25 мм. Перед самым выходным отверстием была установлена другая зона перемешивания такой же длины и с таким же углом смещения.

Влажные гранулы выходят из двухшнекового гранулятора и напрямую попадают на распределительную пластину сушилки непрерывного действия, где немедленно подвергаются воздействию горячего воздуха и перемещаются в направлении выходного отверстия посредством вибрационного возбуждения.

Флюидизация гранул вследствие воздействия воздуха и вибрации минимальна и вызывает их перемещение только в горизонтальной плоскости. Температура и объем подаваемого воздуха в ходе испытаний составляли 80 °C и 20 нм3/ч соответственно.

Настройка параметров перемещения гранул и параметров потока воздуха осуществляется независимо, вследствие чего воздействие сушки на гранулы можно контролировать путем регулировки потока воздуха, температуры подаваемого воздуха и скорости перемещения. Поверхность фильтра отработанного воздуха благодаря принципиально новой процедуре очистки постоянно остается  незагрязненной. Следовательно, впервые возможно осуществлять непрерывное гранулирование без остановки процесса. Сухие гранулы выгружаются из установки QbCon® 1 посредством пневматического клапана, после чего их можно исследовать или подвергать дальнейшей обработке. Специально разработанный механический интерфейс зонда ближней инфракрасной области или любого другого аналогичного зонда также позволяет осуществлять контроль качества автоматически (in line) в ходе процесса и, таким образом, контролировать процесс с точки зрения качества гранул (например, влажность, содержание действующих веществ или температура продукта).

Читайте продолжение статьи на страницах журнала "Фармацевтическая отрасль" № 3 (68), июнь 2018 г.

03.07.2018