Исследование влияния частичной полимерной нейтрализации на растворение оболочек на основе сополимера метакриловой кислоты с этилакрилатом

Каролина Корелл ^1,3, Флориан Банг¹, Торстен Цех¹, Моника Хаберехт², Карстен Мадер³

1 Европейская фармацевтическая прикладная лаборатория BASF SE (Людвигсхафен, Германия).

2 BASF SE, Отдел глобального технического маркетинга и управления продукцией (Людвигсхафен, Германия).

3 Галле-Виттенбергский университет имени Мартина Лютера (Галле (Заале), Германия).

Ответственный автор: thorsten.cech@basf.com

Введение

Многочисленные активные фармацевтические субстанции (АФС) либо агрессивны по отношению к слизистой оболочке желудка, либо чувствительны к кислотности желудочного сока. Учитывая это, твердые лекарственные формы для перорального применения, содержащие подобные вещества, должны обладать гастроустойчивыми свойствами. Наиболее часто данная функциональность достигается нанесением покрытия в виде пленочной оболочки на основе сополимеров метакриловой кислоты и эти лакрилата [1].

Существует три различных сорта полимера (Ph. Eur., ЕФ):

• сополимер метакриловой кислоты с этилакрилатом (1 : 1), 30 % дисперсия (например, Kollicoat® MAE 30 DP);

• сополимер метакриловой кислоты с этилакрилатом (1 : 1), тип А (например, Kollicoat® MAE 100-55);

• сополимер метакриловой кислоты с этилакрилатом (1 : 1), тип B (Kollicoat® MAE 100 P).

Рецептуры на основе водной дисперсии Kollicoat® MAE 30 DP готовят непосредственно перед применением. Для приготовления водной дисперсии порошка типа Асорта Kollicoat® MAE 100-55 необходимо частично нейтрализовать его функциональные группы. Порошок типа B Kollicoat® MAE 100 P уже частично нейтрализован (6 моль%) и может быть рассеян в воде. Поэтому порошок типа А нуждается в добавлении щелочного материала (например, NaOH) для приготовления в водной среде.

Цель

Цель данного исследования – изучить влияние частичной нейтрализации на динамику высвобождения активного вещества из твердых пероральных форм с особым акцентом на параметрах растворения при средних значениях pH. Средние значения кислотности устанавливаются в желудке при его наполненном состоянии и обычно колеблются между pH 4,0 и 5,0. Исследовали таблетки, покрытые оболочкой, с различным уровнем предварительной нейтрализации.

Материалы и методы

В исследовании использовали ядра таблеток (круглые диаметром 9 мм, двояковыпуклые, без гравировки) следующего состава (табл. 1): гранулы кофеина 0,2 – 0,5 (Siegfried), Ludipress® LCE (BASF), Kollidon® VA 64 (BASF), Kollidon® CL-F (BASF) и магния стеарат (Bärlocher). Средняя масса таблеток – 350 мг, прочность при сжатии – около 130 Н.

В ходе первого этапа покрытия ядер была нанесена первичная оболочка на основе Kollicoat® IR (BASF), содержащая 2,3 % тимолового синего (параметры указаны в табл. 2). Данный краситель чувствителен к изменениям кислотности, на основании чего его использовали в качестве индикатора проникновения кислоты при по следующем испытании функциональности кишечнорастворимой оболочки.

На втором этапе наносили внешнюю оболочку на основе Kollicoat® MAE 100-55 (BASF) (параметры указаны в табл. 2), содержащую 15 % триэтилцитрата (наполимерной основе) [2]. Использовали различные уровни предварительной нейтрализации (4, 6, 8 моль% по отношению к карбоксильным группам полимера).

Высвобождение лекарственного средства определяли в соответствии с методом USP2 (лопастная мешалка) с помощью аппарата ERWEKA и непрерывного УФ онлайн-анализа (Agilent 8453). Начальное исследование растворения проводили при pH 1,1 (HCl, 0,08 моль / л; объем 700 мл) в течение 2 ч, после чего добавляли 15,9 мл концентрированного буферного раствора калия фосфата для достижения уровня кислотности pH 6,8. Дополнительное тестирование растворения проводили с использованием фосфатного и ацетатного буфера (700 мл) при pH 4,0, 4,5 и 5,0. Все тесты осуществляли при скорости вращения лопастной мешалки 50 об / мин и температуре 37 ± 0,5 °C (n = 6).

Результаты и обсуждение

Для определения уровня покрытия внешней оболочкой на основе Kollicoat® MAE 100-55, необходимого для достижения гастроустойчивости, использовали индикатор кислотности (краситель) (рис. 1). Несмотря на то, что высвобождение лекарственного средства было предотвращено при сравнительно низком уровне покрытия (3 мг/см²), кислота могла проникнуть сквозь внешнее покрытие с последующим появлением красной окраски первичной оболочки. Для полного предотвращения проникновения кислоты необходимый уровень покрытия должен был составлять не менее 6 мг/см².

Степень частичной нейтрализации полимера Kollicoat® MAE 100-55 не оказала никакого влияния на характеристики растворения в стандартных условиях при pH 1,1 /pH 6,8 (рис. 2).

При средних значениях pH функциональность полимера зависела от степени предварительной нейтрализации и типа буферного раствора, используемого дляестирования растворения. Высвобождение активного вещества не наблюдалось при всех средних значениях pH в присутствии фосфатного буфера (рис. 3) и предварительной нейтрализации полимера, равной 4 моль%. В то же время значения 6 и 8 моль% привели к 100% высвобождению активного вещества в первые 60 мин тестирования растворения даже при значении pH 4,0.

Продолжение статьи читайте на страницах журнала "Фармацевтическая отрасль" № 2 (67), апрель 2018 г.

10.05.2018

каталог

Производители

Исследование влияния частичной полимерной нейтрализации на растворение оболочек на основе сополимера метакриловой кислоты с этилакрилатом

Введение

Цель